Za panowania dwóch ostatnich Jagiellonów, Zygmunta I Starego i jego syna Zygmunta II Augusta w polityce zagranicznej na plan pierwszy wysunął się problem związany z rozpadem i likwidacją państwa krzyżackiego w Prusach i Inflantach. Ponadto kwestiami wymagającymi rozwiązania były również stosunki z Cesarstwem, a tym samym z domem habsburskim, Turcją i jej wasalami: Wołoszczyzną i Tatarami.
- Polityka zagraniczna Zygmunta I Starego (1506 - 1548)
- państwo zakonne w Prusach po pokoju toruńskim
Na mocy pokoju toruńskiego z 1466 r. państwo zakonne stanowiło lenno Polski. Każdorazowy wielki mistrz Zakonu obowiązany był składać hołd królowi polskiemu i dostarczać mu posiłki zbrojne w razie wojny. W praktyce zakon krzyżacki, mający poparcie papiestwa i cesarstwa, nie wywiązywał się z nałożonych nań obowiązków.
W 1511 r. wielkim mistrzem został siostrzeniec Zygmunta I Starego Albrecht Hohenzollern. Nowy mistrz dążył do całkowitego uniezależnienia się od państwa polskiego. Licząc na poparcie cesarstwa rozpoczął przygotowania do wojny z Polską.
- ostatnia wojna z Krzyżakami (1519 - 1521)
Pod koniec 1519 r. pomiędzy Polską i Zakonem wybuchła wojna. Działania wojenne przebiegały pomyślnie dla strony polskiej, pomimo posiłków jakie wielki mistrz otrzymywał z Rzeszy. Jednak na skutek braku funduszy na dalsze prowadzenie działań zbrojnych oraz nacisków cesarza król polski musiał zgodzić się na podpisanie, na początku 1521 r., czteroletniego rozejmu.
- sekularyzacja Prus i hołd pruski (1525 r.)
Do zawarcia traktatu pokojowego między Zygmuntem I a Albrechtem doszło w kwietniu 1525 r. w Krakowie. Zgodnie z nim ziemie zakonne uległy sekularyzacji (zeświecczeniu), a państwo krzyżackie przekształcono w księstwo świeckie, w którym Albrecht jako dziedziczny władca miał pozostawać w zależności lennej od króla polskiego. Nowo powstały twór państwowy nazwano Prusami Książęcymi. Na stolicę Prus wyznaczono Królewiec.
Zewnętrzną oznaką uregulowania stosunków Polski z Prusami Książęcymi było uroczyste złożenie, 10 kwietnia 1525 r. na Rynku w Krakowie, hołdu lennego przez Albrechta Hohenzollerna Zygmuntowi I Staremu. Od tej pory każdy nowo wybrany wielki mistrz musiał składać hołd królowi polskiemu. Ponadto lennik Polski zobowiązany był udzielać pomocy wojskowej i finansowej, w zamian otrzymując pierwsze miejsce w senacie koronnym (faktycznie książęta pruscy nigdy w nim nie zasiadali). Natomiast poddani książąt pruskich, w razie konfliktu z tymi ostatnimi, otrzymali prawo do odwoływania się do trybunału królewskiego w Polsce.
- układ wiedeński (1515 r.)
W drugiej połowie XV w. Jagiellonowie skupiali w swych rękach cztery korony. Pod ich panowaniem obok Polski i Litwy znalazły się także królestwa Czech i Węgier. W 1471 r. syn Kazimierza Jagiellończyka Władysław II objął bowiem najpierw tron czeski, a następnie w 1490 r. węgierski. Sytuacja ta spowodowała wzrost znaczenia Polski na arenie międzynarodowej, a przede wszystkim ugruntowanie wpływów Jagiellonów w Europie Środkowej, o które to wpływy walczyła również dynastia Habsburgów.
Kiedy Zygmunt I Stary obejmował tron polski królem Czech i Węgier był nadal jego starszy brat Władysław II. Stwarzało to dosyć dobry układ sił w Europie, z którego nie byli zadowoleni Habsburgowie. Sytuacja uległa zmianie, gdy Polska zaangażowała się w latach 1512 - 1522 w wojnę litewsko - moskiewską. Cesarz Maksymilian I Habsburg, widząc dogodny moment, wymusił na Zygmuncie Starym zgodę na małżeństwo Habsburgów z Jagiellonami czesko - węgierskimi oraz pewne ustępstwa w sprawie dziedziczenia tronu czesko - węgierskiego.
W 1515 r. cesarz i król polski spotkali się w Wiedniu. Doszło wówczas do ułożenia małżeństwa między dziećmi Władysława Jagiellończyka, tzn. Ludwika króla Czech i Węgier oraz jego siostry Anny z wnukami Maksymiliana I Habsburga. Oprócz tego podpisano specjalny układ, który mówił o tym, iż Habsburgowie mieli dziedziczyć trony w Czechach i na Węgrzech w razie bezpotomnej śmierci Ludwika Jagiellończyka.
Kiedy w 1526 r., w wyniku ekspansji tureckiej, w bitwie pod Mohaczem zmarł Ludwik, nie pozostawiając po sobie potomka, tron węgierski i czeski, zgodnie z układem wiedeńskim, dostał się w ręce Ferdynanda Habsburga, wnuka cesarza Maksymiliana I i męża Anny Jagiellonki.
- pokój wieczysty z Turcją (1530 r.)
Stała groźba zbrojnych napadów tureckich i jej wasali - Wołochów i Tatarów, skłoniła Zygmunta I Starego do zawarcia w 1530 r. porozumienia z sułtanem Solimanem Wspaniałym, które przekształcono w trzy lata później w wieczysty pokój. Traktat ten potwierdził również Zygmunt II August (1548-1572) i odnawiany był przez następnych królów polskich aż do początku XVII w., zabezpieczając w ten sposób - mimo drobnych napadów pogranicznych - Polskę przed tureckim najazdem.
- Polityka zagraniczna Zygmunta II Augusta (1548 - 1572)
- wojna o Inflanty (1557 - 1570)
W drugiej połowie XVI w. istniejące na terenie Inflant państwo Kawalerów Mieczowych przeżywało kryzys wewnętrzny, związany z szerzeniem się luteranizmu. Nieuchronnie zmierzający do rozkładu Zakon zamienił się szybko w łatwą zdobycz dla potężnych sąsiadów, dążących do opanowania handlu bałtyckiego. Szczególną uwagę przyciągały bogate miasta portowe i handlowe nad Bałtykiem, jak Ryga, Rewel (obecnie Tallin) czy Dorpat (obecnie Tartu).
W latach 1557 - 1570 o wpływy w Inflantach rozpoczęły walkę: Dania, Szwecja, Moskwa i państwo polsko - litewskie. Wojna wybuchła najpierw między Polską i Moskwą, kiedy w 1557 r. Zygmunt August zawarł z wielkim mistrzem przymierze w Poswolu, którego ostrze skierowane było przeciwko Moskwie. W odwet Iwan IV, w następnym roku uderzył na Inflanty, zajął Narwę, port nad Zatoką Fińską i uruchomił tzw. żeglugę narewską. Dwa lata później do akcji wkroczyła Dania, co spowodowało z kolei reakcję Szwecji. W trakcie prowadzenia działań wojennych zmieniali się sojusznicy. W początkowym okresie Polska występowała obok Danii przeciwko Szwecji, potem przeszła na stronę Szwedów.
- włączenie Inflant do państwa polskiego (1561 r.)
Kiedy w 1558 r. Iwan IV zajął Narwę, port nad Zatoką Fińską Zygmunt August zawarł w 1561 r. w Wilnie układ z wielkim mistrzem, Gotardem Kettlerem. Na jego mocy Inflanty uległy sekularyzacji i podziałowi na dwie części: Kurlandię i Semigalię, stanowiące dziedziczne księstwo Kettlera, pod zwierzchnością lenną Polski i Litwy, oraz Inflanty właściwe włączone bezpośrednio do Korony.
Dalszy przebieg wojny okazał się jednak niepomyślny dla Zygmunta Augusta. W 1563 r. Moskwa zagarnęła Połock, twierdzę nad Dźwiną i znaczną część Inflant. W posiadaniu Szwecji znalazła się Estonia z Rewlem, natomiast Dani wyspy na Bałtyku.
c) kongres szczeciński (1570 r.)
W 1570 r. odbył się w Szczecinie kongres, na którym zawarto układ pokojowy między Danią i Szwecją oraz rozejm polsko - rosyjski. Uchwały kongresu szczecińskiego potwierdziły rozbiór terytorium dawnego państwa inflanckiego, nie rozwiązując przy tym do końca tej kwestii. Polska zdołała utrzymać w swoich rękach Kurlandię, jako lenno aż do 1795 r.
