W drugiej połowie XV w. Jagiellonowie skupiali w swych rękach cztery korony. Pod ich panowaniem obok Polski i Litwy znalazły się także królestwa Czech i Węgier. W 1471 r. syn Kazimierza Jagiellończyka Władysław II objął bowiem najpierw tron czeski, a następnie w 1490 r. węgierski. Sytuacja ta spowodowała wzrost znaczenia Polski na arenie międzynarodowej, a przede wszystkim ugruntowanie wpływów Jagiellonów w Europie Środkowej, o które to wpływy walczyła również dynastia Habsburgów.

Jednak odniesiony sukces okazał się krótkotrwały, w wyniku nowych problemów, które stanęły przed państwem polskim już w pierwszej połowie XVI w. Podstawowymi kwestiami do rozwiązania, z którymi przyszło się zmierzyć nowemu królowi Polski i Wielkiemu Księciu Litewskiemu, Zygmuntowi I Staremu (1506-1548), były wówczas: stosunki z Cesarstwem, a tym samym z Habsburgami, zakonem krzyżackim oraz z Turcją i jej wasalami: Wołoszczyzną i Tatarami.

Ostatnia wojna z Krzyżakami. Sekularyzacja Prus. Zgodnie z postanowieniami pokoju toruńskiego z 1466 r. państwo zakonne stanowiło lenno Polski, a tym samym wielcy mistrzowie Zakonu byli zobowiązani do składania hołdu polskiemu królowi i do dostarczania mu posiłków zbrojnych. W praktyce zakon krzyżacki, mający poparcie papiestwa i Cesarstwa, nie wywiązywał się z nałożonych nań obowiązków.

Kiedy w 1511 r. wielkim mistrzem został siostrzeniec Zygmunta I Starego Albrecht Hohenzollern, stosunki jeszcze bardziej się zaogniły. Nowy mistrz dążył do całkowitego uniezależnienia się od państwa polskiego. Wszedł on zatem w układy z wrogami Polski, starając się o sojusz z cesarzem Maksymilianem I i wielkim księciem moskiewskim Wasylem III. Na poparcie mógł liczyć również wśród książąt niemieckich. Wobec zdradzieckich knowań Albrechta Zygmunt I wypowiedział Zakonowi pod koniec 1519 r. wojnę.

Działania wojenne przebiegały pomyślnie dla strony polskiej, pomimo posiłków, jakie Albrecht otrzymywał z Rzeszy. Dzięki zastosowaniu przez Polskę artylerii, której ogień kruszył ceglane mury, możliwe było szybkie zdobywanie zamków, znajdujących się na ziemiach zakonnych. Na Warmii kanonik Mikołaj Kopernik pozostał wierny królowi polskiemu i bronił dzielnie Olsztyna przed wojskiem krzyżackim. Jednak problemy finansowe Polski oraz naciski ze strony cesarza Karola V i papieża Hadriana VI doprowadziły do podpisania na początku 1521 r. czteroletniego rozejmu. Z tymże nie zakończył on konfliktu.

Próby pozyskania sojuszników, podjęte wkrótce przez Albrechta, nie przyniosły żadnych poważniejszych skutków. W wyniku trudności związanych z rozszerzającą się reformacją w Rzeszy, pomoc cesarska okazała się nierealna. W tej sytuacji wielki mistrz musiał zmienić swą dotychczasową politykę wobec państwa polskiego. Pod wpływem Marcina Lutra zdecydował się przyjąć luteranizm i utworzyć świeckie księstwo protestanckie.

Na podstawie zawartego między Zygmuntem I a Albrechtem, 8 kwietnia 1525 r., tzw. traktatu krakowskiego, z ziem zakonnych, które uległy sekularyzacji, utworzono księstwo lenne wobec Polski, zwane odtąd Prusami Książęcymi, ze stolicą w Królewcu. Z kolei władza w Prusach była dziedziczna w linii Albrechta i jego dwóch rodzonych braci. Zastrzeżenie tego rodzaju miało wykluczyć inne linie dynastii Hohenzollernów i tym samym zapobiec ewentualnym próbom połączenia tego obszaru z władzą w Brandenburgii, gdzie władała jedna z jej gałęzi.

Zewnętrzną oznaką uregulowania stosunków Polski z Prusami Książęcymi było uroczyste złożenie hołdu lennego przez Albrechta Hohenzollerna królowi Zygmuntowi I Staremu, dnia 10 kwietnia 1525 r. na Rynku w Krakowie. Zgodnie z traktatem krakowskim podobne hołdy musieli składać kolejni władcy pruscy. Przewidywał on również, że każdy lennik Polski zobowiązany miał być do pomocy wojskowej i finansowej, w zamian otrzymując pierwsze miejsce w senacie koronnym (faktycznie książęta pruscy nigdy w nim nie zasiadali). Natomiast poddani książąt pruskich, w razie konfliktu z tymi ostatnimi, otrzymali prawo do odwoływania się do trybunału królewskiego w Polsce.

Układy z Habsburgami. O wpływy na Węgrzech i w Czechach obok Jagiellonów zabiegali także Habsburgowie. Ci ostatni wykorzystując zaangażowanie się Polski w latach 1512 - 1522 w wojnę litewsko - moskiewską, zawarli w 1514 r. sojusz z wielkim księciem moskiewskim Wasylem III, w celu wywarcia presji na Zygmuncie I Starym w kwestii małżeństw Habsburgów z Jagiellonami czesko - węgierskimi oraz dziedziczenia tronu czeskiego i węgierskiego.

Ponieważ sytuacja na froncie moskiewskim przedstawiała się niezbyt korzystnie, pomoc polska nie była bowiem tak wielka, aby Litwa mogła uzyskać przewagę, pomimo świetnego zwycięstwa w 1514 r. pod Orszą, Zygmunt I zdecydował się na wejście w porozumienie z Habsburgami, w celu rozerwania ich sojuszu z Wasylem III. W 1515 r. cesarz i król polski spotkali się w Wiedniu, aby ułożyć małżeństwa między dziećmi Władysława Jagiellończyka, tzn. Ludwika króla Czech i Węgier oraz jego siostry Anny z wnukami Maksymiliana I Habsburga. Oprócz tego podpisano specjalny układ, który mówił o tym, iż Habsburgowie mieli dziedziczyć trony w Czechach i na Węgrzech w razie bezpotomnej śmierci Ludwika Jagiellończyka.

W 1526 r. w wyniku ekspansji tureckiej, w bitwie pod Mohaczem zmarł Ludwik, nie pozostawiając po sobie potomka. W tej sytuacji zgodnie z układami wiedeńskimi Ferdynand Habsburg, brat cesarza Karola V, uzyskał koronę czeską, a tym samym Śląsk przeszedł pod jego panowanie. Natomiast na Węgrzech przeciwko nowemu władcy wystąpiła opozycja, która popierała rodzimego kandydata, Jana Zapolyę. Doprowadziło to do długotrwałego rozbicia wewnętrznego, które wykorzystali Turcy, zdobywając znaczną część kraju. W rezultacie Węgry podzielone zostały na trzy części: Królestwo Węgierskie pod władzą Ferdynanda Habsburga, Księstwo Siedmiogrodu zależne od Turcji, a reszta obszarów została wcielona bezpośrednio do państwa tureckiego.

Stosunki z Turcją. Pokój wieczysty. W ciągu XVI w. polska polityka zagraniczna w dziedzinie stosunków z Turcją opierała się głównie na konsekwentnym unikaniu starcia zbrojnego i utrzymywaniu z nią pokoju, mimo pewnemu przeciwdziałaniu postępom tureckim na terenie Węgier.

Od momentu klęski bukowińskiej Jana Olbrachta w 1497 r. pozycja Polski uległa znacznemu osłabieniu na południowym - wschodzie. Tutejsze tereny były nieustannie penetrowane przez Turków, Tatarów i Wołochów. Stworzono nawet tzw. obronę potoczną - stałe wojska koronne rezydujące na południowo - wschodnich granicach. A możnowładztwo polskie podejmowało nieraz na własną rękę odwetowe napady. Dopiero świetne zwycięstwo hetmana Jana Tarnowskiego nad przeważającymi siłami mołdawskimi pod Obertynem w 1531 r. zahamowało na pewien czas rosnące napady tatarskie na pograniczne ziemie polskie.

Stała groźba zbrojnych napadów tureckich i jej wasali - Wołochów i Tatarów, skłoniła Zygmunta I do zawarcia w 1530 r. porozumienia z sułtanem Solimanem Wspaniałym, które przekształcono w trzy lata później w wieczysty pokój. Traktat ten potwierdził również Zygmunt II August (1548-1572) i odnawiany był przez następnych królów polskich aż do początku XVII w., zabezpieczając w ten sposób - mimo drobnych napadów pogranicznych - Polskę przed tureckim najazdem.