Ożywiony okres kontaktów persko-greckich rozpoczął się w szóstym wieku na skutek zajęcia przez silne państwo perskie kolonii greckich w Azji Mniejszej. Twórcą potęgi państwa perskiego był wybitny władca z dynastii Achemenidów- Dariusz. Już jego poprzednicy znacznie rozszerzyli terytorium państwa. Władca medyjski Kyaksares pokonał Scytów a następnie Asyryjczyków pod koniec siódmego wieku p.n.e. Cyrus Wielki około roku 550 p.n.e. podporządkował sobie Medów a potem Lidię i państwo nowo babilońskie. Kambyzes w 525 roku p.n.e. narzucił zwierzchnictwo Egiptowi. Rozważna polityka Dariusza względem podbitych plemion zaowocowała spokojem i stabilnością w państwie perskim przez okres dwustu lat. Chcąc zyskać sobie sojuszników obłaskawiał warstwy posiadające podbitych plemion, ponadto respektował prawo do swobody kultu religijnego zyskując tym samym wsparcie kapłanów. Persowie byli wyznawcami manichejskiego kultu boga Ormuzda walczącego z reprezentującym siły zła bogiem Arymanem. Około 600 roku p.n.e. działał reformator religijny Zaratustra. Na czele państwa stał król, uznawany za wcielenie boga na ziemi, otoczony kultem nakazującym padanie przed nim na twarz. Rządził samodzielnie, a rada królewska miała jedynie głos doradczy. Pozycję naczelną w państwie zajmowali Persowie, po nich Medowie. Najmożniejsi mieli obowiązek przebywać na dworze królewskim i uczestniczyć w ucztach, polowaniach. Za to nagradzani byli złotem i srebrem oraz nadaniami ziemi. Silnie eksploatowana była ludność chłopska, która pracowała na daniny, niewolnicy służyli właściwie jedynie w pałacach. Dariusz przeprowadził też podział administracyjny olbrzymiego imperium na dwadzieścia jednostek zwanych satrapiami. Satrapami mianował głównie Persów, a urzędy w satrapiach pełnili członkowie królewskiej rodziny. Satrapowie mieli praktycznie całkowitą swobodę działania, ponieważ odpowiadali jedynie przed królem. Na ludność Dariusz nałożył podatki, które pozwoliły na utrzymanie wojska, dworu, działalność budowlaną, a także organizację wystawnych uczt. Prowincje dostarczały złoto i srebro a także niewolników, żywność, bydło czy zboże. Dariusz zaczął wybijać złotą monetę, w obiegu była też moneta grecka. Państwo perskie posiadało centralną kancelarię zajmującą się administracją państwa ale także zapewniającą komunikację króla z satrapami. Dzięki dobrze rozwiniętemu systemowi dróg z budowanymi przy nich zajazdami gońcy z łatwością przenosili informacje i królewskie rozkazy na terenie całego państwa. Kancelaria nadzorowała też system ostrzegawczy wykorzystujący rozpalanie ognia na wzgórzach na wypadek zagrożenia z zewnątrz, przyjmowała i wysłała posłów, opracowywała teksty umów i innych dokumentów. Stolicą państwa stała się Suza, w której wznoszono wspaniałe, pełne przepychu pałace. Ważną rolę odgrywało też Persepolis z zespołem pałacowym, gdzie prawdopodobnie koronowano i grzebano królów z dynastii Achemenidów.

Ponieważ Persowie w zajętych przez siebie koloniach greckich zaprowadzili tyranię w 499 roku p.n.e. rozpoczęły się powstania na terenie Jonii przeciwko ich władzy. Wzmocnieni przez posiłki z Aten i Eretrii Jonowie zajęli Sardes będące stolicą Lidii. Do powstańców przyłączyli się Karowie i Eolowie oraz Cypr tak, że Persowie dopiero w 494 roku p.n.e. zdołali pokonać Milet. W 492 roku p.n.e. Persowie rozciągnęli swą zwierzchność na Trację, a w 490 roku p.n.e. zorganizowali wyprawę przeciwko sojusznikom Jonów. Wojsko perskie pod dowództwem Datysa i Artafernesa szybko zdobyło i zniszczyło Eretrię. Gdy Persowie wylądowali w Attyce w okolicach Maratonu doszło do bitwy, którą Grecy wygrali. Persowie po klęsce pod Maratonem zrezygnowali z dalszej akcji i odpłynęli. Zwycięstwo Aten pod Maratonem nie miało większego znaczenia strategicznego, ponieważ była to bitwa jedynie z małą częścią sił perskich, natomiast zdecydowanie wpłynęło na morale Ateńczyków. Tymczasem Persowie planowali podbój całej Grecji. Wybrany na przełomie 482 i 481 roku p.n.e. strategiem Temistokles stworzył plan budowy floty mającej odeprzeć Persów, stworzono ją na przestrzeni półtora roku. W kierunku Grecji Persowie wyruszyli w 480 roku p.n.e. przez Hellespont ze stutysięczną armię lądową i flotą liczącą 1200 okrętów. W obliczu realnego zagrożenia ze strony Persów postanowiono bronić północnej części Grecji. Wojska spartańskie wycofały się jednak oddając Persom bez walki Tesalię. Dopiero pod naciskiem Aten i Teb Sparta wysłała trzystuosobowy oddział dowodzony przez króla Leonidasa , który miał bronić wąwozu termopilskiego prowadzącego z północnej do środkowej Grecji. Persowie nie byli w stanie pokonać wojsk greckich i dopiero okrążenie i dostanie się na tyły Greków przesądziło o ich zwycięstwie. Leonidas sam ze Spartanami walczył do samego końca zgodnie z kodeksem honorowym Sparty. W 480 roku p.n.e. doszło do bitwy morskiej pod Salaminą której Persowie ponieśli porażkę Mimo, że Kserkses musiał powrócić do Persji, by stłumić powstanie w Babilonii pozostawił w Grecji większość wojsk perskich. W 479 roku p.n.e pod Platejami doszło do bitwy, w której zwycięstwo strona grecka zawdzięczała głównie siłom spartańskim. Wojska perskie zostały rozbite, zdobyto obóz perski i wyparto w rezultacie Persów z Grecji. W tym samym czasie, gdy na lądzie toczyła się bitwa pod Platejami flota grecka pokonała flotę perską pod Mykale i zdobyła jej obóz. Po bitwach pod Platejami i pod Mykale Grecy zaczęli stopniowo usuwać Persów z Macedonii, Tracji, Cypru. Tuż przed końcem piątego wieku p.n.e. Cyrus Młodszy, satrapa Azji Mniejszej planował przy wykorzystaniu Greków zdobyć tron perski dla siebie. Najął on 13 tysięcy żołnierzy greckich i ruszył z nimi przeciwko swemu starszemu bratu, królowi perskiemu Artakserksesowi II. W 401 roku p.n.e. doszło do bitwy pod Kunaksą w okolicach Babilonu, w której gdyby nie śmierć Cyrusa i ucieczka jego wojsk oddziały greckie odniosłyby zwycięstwo. Pod przywództwem Ksenofonta oddziały greckie ruszyły z powrotem do Grecji. Cała wyprawa ukazała słabość monarchii perskiej. Ponadto W 401 roku p.n.e. Sparta rządzona przez króla Agezylaosa wypowiedziała Persom wojnę. Wyprawa króla Agezylaosa podjęta do Azji Mniejszej w 396 roku p.n.e. ukazała ogromną przewagę armii spartańskiej nad Persami. W tej sytuacji Artakserkses II postanowił przenieść rozgrywkę na morze i zmontować w samej Grecji sojusz antyspartański z udziałem Aten, Koryntu, Teb i Argos. W wyniku porażki Spartan pod Haliartos w 395 roku p.n.e. Agezylaos powrócił z Azji Mniejszej, co dało tam Persom wolną rękę. Wielkie zwycięstwo odnieśli też Persowie w bitwie morskiej pod Knidos w 394 roku p.n.e. Ze względu na odbudowę floty ateńskiej, która zaczęła operować na Morzu Egejskim jak i na fakt, że Ateny wsparły Salaminę w walce z Persją na przełomie 387 i 386 roku p.n.e. doszło do zawarcia porozumienia spartańsko-perskiego zwanego pokojem Antalkidasa. Sparta musiała ostatecznie zrezygnować z miast małoazjatyckich, ale w zamian z ramienia Persji stawała się stróżem pokoju wprowadzonego w całej Grecji. Persja wykorzystała, więc animozje i konflikty między miastami greckimi dla własnych celów pogłębiając jeszcze bardziej podziały w Grecji. W wyniku wojny z Persją Sparta z kolei zyskała pozycję hegemona w świecie greckim.

Nowy etap stosunków Persów z Grecją rozpoczął się w czasie przewagi Macedonii na terenie Hellady. Twórcą potęgi państwa macedońskiego był Filip II, który zawarł z królem perskim Artakserksesem III układ na mocy, którego w zamian za rezygnację z nabytków w Azji Mniejszej zyskiwał swobodę manewru w Grecji. Filip II zdołał w 338 roku p.n.e. pod Cheroneą pokonać Tebańczyków i Ateńczyków w ten sposób podporządkowując sobie Greków. Kolejnym celem Filipa stało się pokonanie Persów. W Persji widziano konglomerat wielu terytoriów nękany ciągłymi konfliktami wewnętrznymi z tego powodu też tracący swa siłę. Urzeczywistnienie podbicia Persji niosło za sobą możliwość zdobycia bogatych łupów, zwłaszcza, że sytuacja państwa macedońskiego była fatalna, skarbiec królewski był pusty, a władca zadłużony. Podjęcie wojny z Persją możliwe było jednak tylko w sojuszu z Grekami, samodzielnie bowiem Macedonia byłaby zbyt słaba. Ponadto Filip II zdawał sobie sprawę z konieczności zabezpieczenia tyłów poprzez pozyskanie przyjaźni Greków. Jednak stosunkom z Persją kształt nadawać miała odtąd dominująca nad światem greckim Macedonia. W Persji przed w 338 roku p.n.e. po zamordowaniu Artakserksea III zapanował chaos, opanowany dopiero po wyniesieniu na tron Dariusza III w 336 roku p.n.e. Nie stworzono jednak jakiegoś systematycznego planu na wypadek wojny z Macedonią. Filip II zmarł w 336 roku p.n.e., a z wyprawą na Persję wyruszył dopiero jego syn i następca Aleksander w 334 roku p.n.e. na czele 35 tysięcy wojsk lądowych. W 334 roku p.n.e. po przekroczeniu Hellespontu Aleksander odniósł zwycięstwo nad wojskami perskimi nad Granikiem, co otworzyło mu drogę do zajęcia Azji Mniejszej i wkroczenia do Syrii. W Milecie i Halikarnasie Grecy złamali opór Persów. Flota perska odniosła też porażkę na Morzu Egejskim próbując odciąć siły Aleksandra od Macedonii. W 333 roku p.n.e. Dariusz III zaskoczył Aleksandra i wydał mu bitwę pod Issos. Wódz perski nie wykorzystał ani elementu zaskoczenia ani przewagi liczebnej wojsk perskich i uległ wojskom macedońskim. Spowodowało to, że Aleksander poczuł, iż jest w stanie podbić całą Persję, dlatego też odrzucił propozycję pokoju w zamian za Syrię, Fenicję oraz Egipt. Po podporządkowaniu sobie Fenicji i zdobyciu miasta Tyr Aleksander kontynuował dalszy pochód, który przyniósł zajęcie Egiptu i założenie nowego miasta - Aleksandrii w 332 roku p.n.e. Z Egiptu wrócił Aleksander do Syrii a następnie wkroczył do Asyrii. Tam w 331 roku p.n.e. na specjalnie przez Persów przygotowanym terenie doszło do bitwy pod Gaugamelą. Dariusz chciał wykorzystać w niej siłę perskiej jazdy, jednak ustępująca liczebnością armia grecka znów pokonała Persów. Aleksander został przez armię okrzyknięty królem Azji, a Dariusz w 330 roku p.n.e. został zamordowany przez swoich bliskich współpracowników. Jeden z nich - Bessos z Baktrii ogłosił się nawet jego następcą. Aleksander nakazał uroczyście pochować Dariusza obok królów z dynastii Achamenidów. Odtąd głosił się mścicielem zdradziecko zamordowanego Dariusza. Tymczasem Grecy porozumieli się z Persami i król spartański Agis III na moment stworzył zagrożenie dla samej Macedonii. Aleksander do czasu stłumienia wystąpienia Spartańczyków wstrzymał swój marsz i czekał na rozwój wypadków w Persepolis.

O ile większych problemów nie nastręczyło Aleksandrowi zajęcie zachodniego Iranu, o tyle Iran północno-wschodni mający być drogą do Indii udało mu się podbić po dwóch latach walk dopiero w 327 roku p.n.e. w 329 roku p.n.e. udał się w pogoń za uciekającym przed nim Bessosem. Po schwytaniu, chłoście i torturach został ukrzyżowany w Medii. Po częściowym podboju Indii Aleksander zarządził powrót. Po uporządkowaniu spraw w państwie, chciał wyruszyć na Arabię, Italię i Kartaginę, jednak w 323 roku p.n.e. zachorował nagle i zmarł w Babilonie.

Persją zarządzano poprzez osobiste rządy Aleksandra wraz z hetairami oraz strażnikami osobistymi. W stosunku do ludności podbitej Aleksander dążył do jej przemieszenia z Macedończykami. Służyć temu miały mieszane małżeństwa, które sam zawarł z pochodzącą z Baktrii Roksaną jak i powoływanie Persów do służby wojskowej. Aleksander jako król perski przejął obyczaje, sposób zachowania, strój perski. To połączenie wpływów greckich i azjatyckich rozpoczęło nowy okres w dziejach kultury zwany hellenizmem. Postępowanie Aleksandra nie spotkało się jednak ze zrozumieniem Macedończyków, którzy zaczęli czuć się lekceważeni i odsuwani na drugi plan. Opozycja była jednak szybko i bezwzględnie przez Aleksandra łamana. Chciał przede wszystkim stworzyć nową macedońsko-perską elitę zarządzającą podbitymi prowincjami.

Zmieniono koncepcję i podejście do wschodnich części imperium po śmierci Aleksandra, kiedy to władze przejęli tzw. diadochowie, będący jego zaufanymi towarzyszami i doradcami. Seleukos zarządzał Babilonią, Lizymach Tracją, Antygonos Frygią, a Ptolemeusz Egiptem. Diadochowie Macedończyków uczynili grupą rządzącą, a podbite tereny miały służyć jedynie Macedonii jako zaplecze. Pośród diadochów istniały spory co do przyszłości monarchii, część z nich chciała zachowania jej jedności, cześć podziału. Ostatecznie w wyniku licznych wojen pomiędzy diadochami w 306 i 305 roku p.n.e. przyjęli oni tytuł królów, co oznaczało koniec jedności imperium Aleksandra. Około 280 roku p.n.e. doszło ostatecznie do powstania czterech państw hellenistycznych - Lagidzi rządzili w Egipcie, Palestynie, Fenicji i na Cyprze, Kassander w Macedonii i Grecji, Lizymach w Tracji i zachodniej Azji Mniejszej, zaś Seleukos w pozostałej części Azji Mniejszej, Syrii, Babilonii i Iranie. Po śmierci Lizymacha w trakcie wojny z Seleukosem w 281 roku p.n.e. ten ostatni stał się najpotężniejszym diadochem. Gdy jednak chciał zawładnąć też Macedonią został zamordowany. Po śmierci wszystkich diadochów ukształtowały się trzy główne dynastie - Antygonidów w Macedonii, Lagidów w Egipcie oraz Seleucydów w Azji. Seleucydowie uczynili elitą osadników macedońskich i greckich, będących wsparciem władzy królewskiej. Zakładano nowe czysto greckie osady, promowano i forsowano kulturę grecką kosztem rodzimej. Do większego znaczenia dochodziły jedynie osoby pochodzenia greckiego i posiadający greckie wykształcenie. Zakładano typowo greckie gimnazja, teatry, językiem urzędowym był grecki.

Trwające w latach 275-195 p.n.e. walki Lagidów i Seleucydów zdecydowanie osłabiały siły obydwu państw. Ogromnie kosztowne było utrzymywanie najemnych wojsk rekrutowanych spośród Greków i Macedończyków, bowiem nie wyobrażano sobie możliwości powoływania pod broń ludności rodzimej. W wyniku zaangażowania państwa Seleucydów w walki z Lagidami doszło do uniezależnienia się Pontu, Kapadocji, Bitynii, Armenii i części Medii, czyli terenów północno-zachodniego Iranu. Ziemie należące do państwa Seleucydów stały się też obiektem najazdów plemion celtyckich, a zwłaszcza państwa Attalidów z Pergamonu. Groźne okazały się bunty satrapów w Baktrii - Diodotosa i w Partii - Andragorasa. Państwo Andragorasa szybko pokonał wódz plemienia Parnów i zajął Partię, gdzie założył państwo rządzone przez dynastię Arsacydów.

Wzmocnieniu niestety krótkotrwałemu uległo państwo Seleucydów za rządów Antiocha III, który podporządkował z powrotem Iran i zdobył Fenicję i Palestynę w walce z Lagidami. Nie brał jednak pod uwagę Antioch III ogromnej siły Rzymu, którą ujawnił on w czasie I i II wojny macedońskiej. Doświadczył jej Antioch III, kiedy wojska rzymskie pokonały go najpierw pod Termopilami w Grecji, następnie rozbiły jego flotę u wybrzeży Azji Mniejszej, by ostateczną porażkę zadać w bitwie pod Magnezją w Azji Mniejszej w 190 roku p.n.e., której konsekwencją był pokój w Apamei w 188 roku p.n.e., na mocy, którego Seleucydowie utracili tereny w Azji Mniejszej. Zostali oni wyparci z Iranu i Mezopotamii przez Partów za panowania Mitrytadesa I panującego w latach 170-138 p.n.e. Ekspansję rzymską na Wschodzie próbowali powstrzymywać jeszcze król Pontu Mitrydates VI Eupator oraz Armenii Tigranes. Pont po trzech wojnach z Rzymem został ostatecznie przekształcony w rzymską prowincję a Armenii w 64 roku p.n.e. Rzymianie odebrali wcześniej zdobytą Syrię i Cylicję. Ostatecznie koniec państw hellenistycznych nastąpił po likwidacji niezależności Egiptu w 30 roku p.n.e.