Persowie zajęli tereny nad Zatoką Perską około 1200 roku p.n.e. Partowie, Sogdowie i Baktrowie zajęli Iran, a najdalej na zachód osiedlili się Medowie. W wyniku łupieżczych ataków na Babilonię plemiona irańskie ściągnęły na siebie niebezpieczeństwo ze strony państwa asyryjskiego. Medom udało się pokonać Asyryjczyków pod koniec VII wieku p.n.e. Persami rządził ród Achemenidów. Uznawali oni zwierzchnictwo Medów, służąc im, w razie potrzeby pomocą wojskową. W okolicach roku 600 p.n.e. Persowie zajęli Elam i na jego teren a konkretnie do Suzy przenieśli stolicę swego państwa. Zyskali bardzo żyzne tereny, a poza tym weszli w kontakt ze stojącą na wysokim poziomie rozwoju kulturą elamicką, z której przejęli język i pismo. Około 550 roku p.n.e. Persowie pod dowództwem króla Cyrusa Wielkiego pokonali Medów. Doszło w ten sposób do powstania państwa persko-medyjskiego. Był to pierwszy etap podbojów Cyrusa, który w 546 roku p.n.e. zawładnął Lidią, a w 539 roku p.n.e. państwem nowo babilońskim. Kontynuując politykę podbojów następca Cyrusa - Kambyzes zawładnął w 525 roku p.n.e. Egiptem. Po jego śmierci w 522 roku p.n.e. wielkie państwo perskie ogarnął chaos. Powstania wybuchające raz po raz udało się stłumić kolejnemu władcy - Dariuszowi. Jego rozważna polityka względem podbitych plemion zaowocowała spokojem i stabilnością w państwie perskim przez okres dwustu lat. Chcąc zyskać sobie sojuszników obłaskawiał warstwy posiadające podbitych plemion, ponadto respektował prawo do swobody kultu religijnego zyskując tym samym wsparcie kapłanów. Na czele państwa stał król, uznawany za wcielenie boga na ziemi, otoczony kultem nakazującym padanie przed nim na twarz. Rządził samodzielnie, a rada królewska miała jedynie głos doradczy. Pozycję naczelną w państwie zajmowali Persowie, po nich Medowie. Najmożniejsi mieli obowiązek przebywać na dworze królewskim i uczestniczyć w ucztach, polowaniach. Za to nagradzani byli złotem i srebrem oraz nadaniami ziemi. Silnie eksploatowana była ludność chłopska, która pracowała na daniny, niewolnicy służyli właściwie jedynie w pałacach. Dariusz przeprowadził też podział administracyjny olbrzymiego imperium na dwadzieścia jednostek zwanych satrapiami. Satrapami mianował głównie Persów, a urzędy w satrapiach pełnili członkowie królewskiej rodziny. Satrapowie mieli praktycznie całkowitą swobodę działania, ponieważ odpowiadali jedynie przed królem. Na ludność Dariusz nałożył podatki, które pozwoliły na utrzymanie wojska, dworu, działalność budowlaną, a także organizację wystawnych uczt. Prowincje dostarczały złoto i srebro a także niewolników, żywność, bydło czy zboże. Państwo perskie posiadało centralną kancelarię zajmującą się administracją państwa ale także zapewniającą komunikację króla z satrapami. Kancelaria przyjmowała i wysyłała posłów, opracowywała teksty umów i innych dokumentów. Stolicą państwa stała się Suza, w której wznoszono wspaniałe, pełne przepychu pałace.

W 564 roku p.n.e. kolonie greckie w Azji Mniejszej podbiła najpierw Lidia a następnie Persowie, którzy zaprowadzili rządy tyranów. W rezultacie wyprawy Dariusza przeciwko Scytom w 512 roku p.n.e. Persowie powiększyli swe nabytki o dalsze kolonie greckie m.in. o Bizancjum. Wojny grecko-perskie rozpoczęły w 499 roku p.n.e. powstania na terenie Jonii przeciwko władzy Persów. Wzmocnieni przez posiłki z Aten i Eretrii Jonowie zajęli Sardes będące stolicą Lidii. Do powstańców przyłączyli się Karowie i Eolowie oraz Cypr tak, że Persowie dopiero w 494 roku p.n.e. zdołali pokonać Milet. W 492 roku p.n.e. Persowie rozciągnęli swą zwierzchność na Trację, a w 490 roku p.n.e. zorganizowali wyprawę przeciwko sojusznikom Jonów. Wojsko perskie pod dowództwem Datysa i Artafernesa szybko zdobyło i zniszczyło Eretrię. Gdy Persowie wylądowali w Attyce w okolicach Maratonu za radą Miltiadesa Ateńczycy ruszyli na ich spotkanie. Ostatecznie Ateńczycy w sile 10 tysięcy żołnierzy zwyciężyli Persów w bitwie pod Maratonem i pospieszyli z powrotem do Aten, by bronić się przed ewentualnym atakiem wojsk perskich. Persowie jednak po klęsce pod Maratonem zrezygnowali z dalszej akcji i odpłynęli. Zwycięstwo Aten pod Maratonem nie miało większego znaczenia strategicznego, ponieważ była to bitwa jedynie z małą częścią sił perskich, natomiast zdecydowanie wpłynęło na morale Ateńczyków. Tymczasem Persowie planowali podbój całej Grecji, co było dużym niebezpieczeństwem dla Aten, które w tym czasie walczyły na morzu z Eginą. Wybrany na przełomie 482 i 481 roku p.n.e. strategiem Temistokles stworzył plan budowy floty, którą zbudowano na przestrzeni półtora roku. Do wyprawy przygotowywali się też Persowie, którzy zgromadzili flotę liczącą ponad 1200 okrętów oraz około stutysięczną armię lądową. W kierunku Grecji Persowie wyruszyli w 480 roku p.n.e. przez Hellespont. Dla obrony przed atakiem perskim Grecy utworzyli Związek Panhelleński. W jego skład weszły jedynie Ateny, Beocja, Tesalia i przybrzeżne wyspy, a przywództwo oddano Sparcie. Nie opracowano jednak żadnego konkretnego planu walki z Persami, Sparta od początku nie chciała działać poza Peloponezem, a Ateny dążyły do przejęcia przywództwa Związku. W obliczu realnego zagrożenia ze strony Persów postanowiono bronić północnej części Grecji. Wojska spartańskie wycofały się jednak oddając Persom bez walki Tesalię. Dopiero pod naciskiem Aten i Teb Sparta wysłała trzystuosobowy oddział dowodzony przez króla Leonidasa i wzmocniony przez posiłki Związku Panhelleńskiego, który miał bronić wąwozu termopilskiego prowadzącego z północnej do środkowej Grecji. Persowie nie byli w stanie pokonać wojsk greckich i dopiero okrążenie i dostanie się na tyły Greków przesądziło o ich zwycięstwie. Leonidas odesłał wojska greckie, natomiast sam ze Spartanami walczył do samego końca zgodnie z kodeksem honorowym Sparty. Zwycięstwo pod Termopilami umożliwiło zajęcie Persom całej środkowej Grecji. Mimo tego ich flotę u wybrzeży Tesalii pokonała burza zadając olbrzymie straty. Na rozkaz Temistoklesa ludność Aten ewakuowano na Peloponez i Salaminę. Persowie zdobyli opuszczone miasto i spalili Akropol. Kserksesowi wydawało się, że wystarczy pokonać flotę grecką, by zająć resztę Grecji. Do bitwy morskiej doszło w 480 roku p.n.e. pod Salaminą. Persowie ponieśli porażkę, ale bitwa pod Salaminą nie rozstrzygnęła losów całej wojny grecko-perskiej. Mimo, że Kserkses musiał powrócić do Persji, by stłumić powstanie w Babilonii pozostawił w Grecji większość wojsk perskich. Dowodzący siłami perskimi Mardoniusz rozłożył obóz pod Platejami, gdzie w 479 roku p.n.e. doszło do bitwy z siłami Związku Panhelleńskiego. Zwycięstwo strona grecka zawdzięczała głównie siłom spartańskim, w walce zginął Mardoniusz a wojska perskie zostały rozbite. Zdobyto obóz perski i wyparto w rezultacie Persów z Grecji. W tym samym czasie flota grecka pokonała flotę perską pod Mykale i zdobyła jej obóz. Po bitwach pod Platejami i pod Mykale Grecy zaczęli stopniowo usuwać Persów z Macedonii, Tracji, Cypru. Zdobycie Bizancjum w 478 roku p.n.e. kończyło wspólne działanie Greków w ramach Związku Panhelleńskiego. Na przełomie 478 i 477 roku p.n.e. Ateńczycy oraz Jonowie założyli na wyspie Delos nowy związek - Związek Morski zwany też Delijskim. Jego celem była wspólna obrona przez niebezpieczeństwem perskim a także dalsze wyzwalanie terenów greckich pozostających pod władzą Persów. Miasta tworzące Związek Morski musiały płacić na jego rzecz specjalną daninę lub dostarczać okręty. Ateny zdobyły sobie od początku w Związku pozycję dominującą. Powodowało to konkurencję dla dominującej w Grecji Sparty, która od tego czasu straciła zainteresowanie dla wojny z Persją. Cyrus Młodszy satrapa Azji Mniejszej planował przy wykorzystaniu Greków zdobyć tron perski dla siebie. Najął on trzynaście tysięcy żołnierzy greckich i ruszył z nimi przeciwko swemu starszemu bratu a królowi perskiemu Artakserksesowi II. W 401 roku p.n.e. doszło do bitwy pod Kunaksą w okolicach Babilonu, w której gdyby nie śmierć Cyrusa i ucieczka jego wojsk oddziały greckie odniosłyby zwycięstwo. Pod przywództwem Ksenofonta oddziały greckie ruszyły z powrotem do Grecji. Cała wyprawa ukazała słabość monarchii perskiej. Ponadto Persja zaczęła nalegać na Spartę, by ta oddała jej miasta Azji Mniejszej na mocy umowy z 412 roku p.n.e. W 401 roku p.n.e. Sparta rządzona przez króla Agezylaosa wypowiedziała Persom wojnę. Bronić miast w Azji Mniejszej mieli Grecy uczestniczący w wyprawie Cyrusa. Wyprawa króla Agezylaosa podjęta do Azji Mniejszej w 396 roku p.n.e. ukazała ogromną przewagę armii Sparty nad Persami. W takiej sytuacji Artakserkses II postanowił przenieść rozgrywkę na morze i zmontować w samej Grecji sojusz antyspartański z udziałem Aten, Koryntu, Teb i Argos. W wyniku porażki Spartan pod Haliartos w 395 roku p.n.e. Agezylaos powrócił z Azji Mniejszej, co dało tam Persom wolną rękę. Wielkie zwycięstwo odnieśli też Persowie w bitwie morskiej pod Knidos w 394 roku p.n.e. Wkrótce doszło do zawarcia porozumienia spartańsko-perskiego zwanego pokojem Antalkidasa. Sparta musiała ostatecznie zrezygnować z miast małoazjatyckich, ale w zamian za to zyskiwała przywództwo Związku Peloponeskiego i z ramienia Persji stawała się stróżem pokoju wprowadzonego w całej Grecji. Persja wykorzystała, więc animozje i konflikty między miastami greckimi dla własnych celów pogłębiając jeszcze bardziej podziały w Grecji.

Kolejnym władcą, który chciał rzucić wyzwanie Persom był król Macedonii Filip II. Tron królewski objął w 359 roku p.n.e. Zawarł on z Artakserksesem III układ na mocy, którego w zamian za rezygnację z nabytków w Azji Mniejszej zyskiwał swobodę manewru w Grecji. Dzięki temu Filip II zdołał w 338 roku p.n.e. pod Cheroneą pokonać Tebańczyków i Ateńczyków w ten sposób podporządkowując sobie Greków. Kolejnym celem Filipa stało się pokonanie Persów. W Persji widziano konglomerat wielu terytoriów nękany ciągłymi konfliktami wewnętrznymi z tego powodu też tracący swa siłę. Urzeczywistnienie podbicia Persji niosło za sobą możliwość zdobycia bogatych łupów, zwłaszcza, że sytuacja państwa macedońskiego była fatalna, skarbiec królewski był pusty, a władca zadłużony. Podjęcie wojny z Persją możliwe było jednak tylko w sojuszu z Grekami, samodzielnie bowiem Macedonia byłaby zbyt słaba. Ponadto Filip II zdawał sobie sprawę z konieczności zabezpieczenia tyłów poprzez pozyskanie przyjaźni Greków. Śmierć w 336 roku p.n.e. przeszkodziła Filipowi II w realizacji planu podboju Persji Plany te kontynuował syn Filipa Aleksander Macedoński.

Tymczasem w Persji po zamordowaniu Artakserksea III w 338 roku p.n.e. zapanował chaos, opanowany dopiero po wyniesieniu na tron Dariusza III w 336 roku p.n.e. Nie stworzono jednak jakiegoś systematycznego planu na wypadek wojny z Macedonią. Rozpoczął ją Aleksander w 334 roku p.n.e. wyruszając na czele 35 tysięcy wojsk lądowych. Wyprawa odbywała się pod hasłem przywrócenia wolności Grekom z Azji Mniejszej. W 334 roku p.n.e. po przekroczeniu Hellespontu Aleksander odniósł zwycięstwo nad Granikiem, co otworzyło mu drogę do zajęcia Azji Mniejszej i wkroczenia do Syrii. W Milecie i Halikarnasie Grecy złamali opór Persów. Flota perska odniosła też porażkę na Morzu Egejskim próbując odciąć siły Aleksandra od Macedonii i planując atak na Antypatra pozostającego w kraju. W odpowiedzi w celu pozbawienia floty perskiej baz w postaci portów Aleksander postanowił najpierw zająć Syrię, Cypr, Fenicję oraz Egipt położone w bezpośrednim sąsiedztwie mórz. W 333 roku p.n.e. Dariusz III zaskoczył Aleksandra i wydał mu bitwę pod Issos. Wódz perski nie wykorzystał ani elementu zaskoczenia ani przewagi liczebnej wojsk perskich i uległ wojskom macedońskim. Spowodowało to, że Aleksander poczuł, iż jest w stanie podbić całą Persję, dlatego też odrzucił propozycję pokoju w zamian za Syrię, Fenicję oraz Egipt. Po podporządkowaniu sobie Fenicji i zdobyciu miasta Tyr Aleksander kontynuował dalszy pochód, który przyniósł zajęcie Egiptu i założenie nowego miasta - Aleksandrii w 332 roku p.n.e. W Egipcie Aleksander został też ogłoszony synem boga Re, a w świątyni Amona na obszarze dzisiejszej Libii został uznany nawet za boga, co szybko zostało wykorzystane i rozpowszechnione przez propagandę władcy. Z Egiptu wrócił Aleksander do Syrii a następnie wkroczył do Asyrii. Tam w 331 roku p.n.e. na specjalnie przez Persów przygotowanym terenie doszło do bitwy pod Gaugamelą. Dariusz chciał wykorzystać w niej siłę perskiej jazdy, jednak ustępująca liczebnością armia grecka znów pokonała Persów. Aleksander został przez armię okrzyknięty królem Azji, a Dariusz w 330 roku p.n.e. został zamordowany przez swoich bliskich współpracowników. Jeden z nich - Bessos z Baktrii ogłosił się nawet jego następcą. Aleksander nakazał uroczyście pochować Dariusza obok królów z dynastii Achamenidów. Odtąd głosił się mścicielem zdradziecko zamordowanego Dariusza. Tymczasem Grecy porozumieli się z Persami i król spartański Agis III na moment stworzył zagrożenie dla samej Macedonii. Aleksander do czasu stłumienia wystąpienia Spartańczyków wstrzymał swój marsz i czekał na rozwój wypadków w Persepolis.

Nie nastręczyło Aleksandrowi większych problemów zajęcie zachodniego Iranu, natomiast Iran północno-wschodni mający być drogą do Indii udało mu się podbić po dwóch latach walk dopiero w 327 roku p.n.e. w 329 roku p.n.e. udał się w pogoń za uciekającym przed nim Bessosem. Ten zamiast wydać wojskom Aleksandra bitwę, którą prawdopodobnie by wygrał salwował się ucieczką. Schwytał go jeden z wodzów Aleksandra - Ptolemeusz. Po chłoście i torturach został ukrzyżowany w Medii. Tak zapłacił za mord na Dariuszu.

Aleksander postanowił zająć też Indie. Udało mu się podbić Pendżab, ale z reszty Indii musiał zrezygnować i zarządzić odwrót. Podzielił armie na dwie części, jedna wróciła lądem, druga na statkach. Uporządkował sprawy w państwie, po czym chciał wyruszyć na Arabię, Italię i Kartaginę, jednak w 323 roku p.n.e. zachorował nagle i zmarł w Babilonie w wieku trzydziestu trzech lat. Od razu pojawiły się oczywiście hipotezy o otruciu władcy.

Persją zarządzał Aleksander samodzielnie wraz z hetairami oraz strażnikami osobistymi. Były to zwykle jednostki wybitne, co potwierdziło się już po śmierci Aleksandra. Naczelną władzę nad prowincjami stanowił centralny zarząd z chiliarchą na czele. W stosunku do ludności podbitej Aleksander dążył do jej przemieszenia z Macedończykami. Służyć temu miały mieszane małżeństwa, które sam zawarł z pochodzącą z Baktrii Roksaną jak i powoływanie Persów do służby wojskowej. Aleksander jako król perski przejął obyczaje, sposób zachowania, strój perski. To połączenie wpływów greckich i azjatyckich rozpoczęło nowy okres w dziejach kultury zwany hellenizmem. Postępowanie Aleksandra nie spotkało się jednak ze zrozumieniem Macedończyków, którzy zaczęli czuć się lekceważeni i odsuwani na drugi plan. Opozycja była jednak szybko i bezwzględnie przez Aleksandra łamana. Chciał przede wszystkim stworzyć nową macedońsko-perską elitę zarządzającą podbitymi prowincjami. Inaczej niż dotychczasowi władcy Persji postanowił spożytkować Aleksander zdobyte kruszce. Nie zamierzał ich trzymać w królewskim skarbcu, ale puścić w obieg, np. wybijając monety. Przyczyniło się to do ogromnego ożywienia gospodarki. Aleksander postanowił ożywić też handel, stąd budowa Aleksandrii mającej być centrum handlu imperium, zakładanie nowych portów i dróg.

Zarządzający imperium po śmierci Aleksandra tzw. diadochowie prezentowali zupełnie odmienną koncepcję porządku w państwie, Formalnie władza została podzielona pomiędzy syna Aleksandra i Roksany, który narodził się już po jego śmierci a przyrodniego brata Aleksandra- Arridaiosa. Faktycznie rządzili diadochowie, Seleukos zarządzał Babilonią, Lizymach Tracją, Antygonos Frygią, a Ptolemeusz Egiptem. Diadochowie Macedończyków uczynili grupą rządzącą, a podbite tereny miały służyć jedynie Macedonii jako zaplecze. Pośród diadochów istniały spory co do przyszłości monarchii, część z nich chciała zachowania jej jedności, cześć podziału. Ostatecznie w wyniku licznych wojen pomiędzy diadochami w 306 i 305 roku p.n.e. przyjęli oni tytuł królów, co oznaczało koniec jedności imperium Aleksandra. Około 280 roku p.n.e. doszło ostatecznie do powstania czterech państw hellenistycznych - Lagidzi rządzili w Egipcie, Palestynie, Fenicji i na Cyprze, Kassander w Macedonii i Grecji, Lizymach w Tracji i zachodniej Azji Mniejszej, zaś Seleukos w pozostałej części Azji Mniejszej, Syrii, Babilonii i Iranie. Po śmierci Lizymacha w trakcie wojny z Seleukosem w 281 roku p.n.e. ten ostatni stał się najpotężniejszym diadochem. Gdy jednak chciał zawładnąć też Macedonią został zamordowany. Po śmierci wszystkich diadochów ukształtowały się trzy główne dynastie - Antygonidów w Macedonii, Lagidów w Egipcie oraz Seleucydów w Azji. W tym ostatnim elitą stali się osadnicy macedońscy i greccy, będący wsparciem władzy królewskiej. Zakładano nowe czysto greckie osady, promowano i forsowano kulturę grecką kosztem rodzimej. Do większego znaczenia dojść można było jedynie będąc pochodzenia greckiego i zdobywszy greckie wykształcenie. Zakładano typowo greckie gimnazja, teatry, językiem urzędowym był grecki. Z Antiochii stanowiącej stolicę monarchii Seleucydów starano się uczynić ośrodek kultury greckiej.