Na żyznych terenach między rzekami Tygrys i Eufrat istniały naturalne kanały irygacyjne. Nie istniał tu więc -tak jak to miało miejsce np. w Egipcie - naturalny bodziec do zjednoczenie politycznego. Dlatego ukształtowanie się dużych organizmów państwowych przypada na czasy dużo późniejsze niż w Egipcie. Ponieważ Mezopotamia była otwarta ze wszystkich stron na najazdy jej ludność składała się z potomków plemion, które migrowały na te ziemie ze względu na ich żyzność. Ludy te różniły się znacznie pod względem kulturowym, cywilizacyjnym i językowym. Najliczniejszą grupę stanowiły ludy mówiące językami semickimi.
W IV tysiącleciu południowe tereny Mezopotamii zasiedlać zaczęli Sumerowie. Sumerowie przerastali cywilizacyjnie swoich sąsiadów. Oni to stworzyli pierwsze pismo zwana pismem klinowym. Także inne dziedziny cywilizacji mają swój początek w Sumerze. To od Sumerów przyjęto technikę uprawy roli, rzemiosło, wierzenia, literaturę i sztukę.
W XXIV stuleciu przed Chrystusem tereny Mezopotamii zostały podbite przez władcę akadyjskiego Saragona Wielkiego. Udało mu się po raz pierwszy w historii zjednoczyć te ziemie w 2340 roku przed Chrystusem. Po dokonanym podboju Akadowie zasymilowali się z kulturą górujących nad nimi acz pokonanych Sumerów. Stąd państwo nazywane bywa Sumero-Akadem.
Po upadku państwa Sumerów i Akadów dominującą rolę odgrywać zaczął dogodnie położony w centralnym punkcie kraju Babilon. Było to semickie miasto-państwo, którego władcy z powodzeniem zjednoczyli pod swym panowaniem wszystkie ziemie położone w dolinach Tygrysu i Eufratu. Najwybitniejszym władcą Babilonu był, panujący w latach 1792 - 1750 p.n.e. Hammurabi. Za panowania tego władcy i prawdopodobnie z jego inicjatywy powstał zbiór praw, zwany Kodeksem Hammurabiego, którego tekst szczęśliwie, prawie w całości zachował się do naszych czasów. Okres dominacji Babilońskiej okazał się tak istotnym w dziejach tego regionu, że całą Mezopotamię poczęto nazywać Babilonią.
Po upadku państwa Babilońskiego, ziemie te, w pierwszej połowie pierwszego tysiąclecia przed nasza erą podbili Asyryjczycy. Udało się Asyryjczykom stworzyć ogromne imperium sięgające daleko poza jej teren.
Babliończykom udało się jeszcze raz nawiązać do świetności dawnych czasów gdy w u schyłku VII w p.n.e. utworzyli państwo zwane nowo babilońskim. Twór ten pod rządami króla Nabuchodonozora II stał się prawdziwym imperium świata starożytnego, a sam Babilon był największym miastem. Jednak i państwo nowo babilońskie zostało w roku 539 p.n.e. podbite przez nową potęgę - Persję.
