Patogeneza

Spożywanie dużych ilości alkoholu ma szkodliwy wpływ na cały organizm człowieka, a szczególnie na stan wątroby, ponieważ to ona jest narządem odpowiedzialnym za jego metabolizm. Kluczowe znaczenie dla wpływu alkoholu na wątrobę jest ilość spożytego alkoholu, stan odżywienia, sprawność metabolizmu oraz indywidualne cechy genetyczne. Najczęściej występuje linowa zależność pomiędzy ilością spożywanego alkoholu i czasem jego nadużywania a stopniem rozwoju schorzeń wątroby.

W każdym napoju alkoholowym zawartość alkoholu jest różna. 10g czystego etanolu zawarte jest w 30ml whisky (40% objętościowych alkoholu), 100ml wina (12%) lub 250ml piwa (5%). Nawet 20g alkoholu spożywane codziennie przez wiele lat może spowodować u kobiety ciężkie uszkodzenia wątroby. W przypadku mężczyzn szkodliwa dawka alkoholu jest większa - 60g. Ale i w krótkim czasie mogą wystąpić zmiany - spożywanie 150-200g czystego alkoholu przez 10-12 dni pod rząd może prowadzić do otłuszczenia wątroby całkowicie zdrowego człowieka. Spożywanie 80g alkoholu codziennie przez okres dekady wywołuje alkoholowe zapalenie wątroby, a 160g przez 8-10 lat to średnia wartość wywołująca marskość wątroby.

Alkohol dostarcza organizmowi tzw. pustych kalorii - jest kaloryczny, ale nie zawiera składników odżywczych. Przez to zmniejsza apetyt oraz prowadzi do upośledzenia wchłaniania pokarmów w wyniku zaburzenia funkcjonowania wątroby. Prowadzi to do niedożywienia. Samo to nie wywołuje marskości wątroby, ale znacząco przyspiesza szkodliwe działanie alkoholu.

Metabolizm alkoholu w wątrobie powoduje zaburzenia w funkcjonowaniu jej komórek. Podatność na te zaburzenia jest jednak różna. Nie wszystkie osoby nadużywające alkoholu cierpią na marskość wątroby - jedynie 10-15%. Kobiety są bardziej podatne na szkodliwe działanie, prawdopodobnie ze względu na mniejszą ilość dehydrogenazy alkoholowej w śluzówce żołądka, co spowalnia metabolizm alkoholu. Pewną rolę mogą również odgrywać czynniki genetyczne, np. schorzenia wątroby mogą występować z dużym nasileniem w obrębie rodziny, ponieważ w zapisie genetycznym jest mniejsza zdolność rozkładania alkoholu przez organizm. Z chorobami wątroby wywołanymi nadużywaniem alkoholu bywają również kojarzone antygeny tkankowe HLA (Human Leukocytes Antigens). Pewne mechanizmy odpornościowe, szczególnie mediatory cytokinowe, mogą wykazywać istotność w reakcjach zapalnych oraz przy uszkodzeniach wątroby.

Metabolizm alkoholu

Alkohol jest absorbowany do krwi ze szlaku GI i w 90% ulega procesom metabolicznym w wątrobie, ponieważ nie może być magazynowany. Zachodzą tam głównie mechanizmy oksydacyjne z udziałem dehydrogenazy alkoholowej oraz enzymów mikrosomalnych (mikrosomalny system oksydacji etanolu). Głównym produktem katabolicznym rozpadu alkoholu z udziałem dehydrogenazy alkoholowej jest aldehyd octowy, który jest następnie utleniany do octanu. Aldehyd octowy jest związkiem toksycznym dla wątroby oraz innych organów. Wytworzenie aldehydu oraz przekształcenie go w octan lub acetylo-CoA wymaga udziału zredukowanego przenośnika NADH, który jest transportowany z cytoplazmy do wnętrza mitochondrium. Napływ NADH zwiększa stosunek formy zredukowanej do utlenionej (NADH/NAD+), przez co wzrasta potencjał oksydoredukcyjny wątroby. Powoduje to obniżenie potencjału międzykomórkowego, co upośledza metabolizm innych związków: cukrów, lipidów oraz inne, pośrednie procesy. Procesy utleniania alkoholu są połączone z redukcją pirogronianu do mleczanu oraz szczawianu do jabłczanu. Pierwszy proces powoduje zwiększenie zakwaszenia krwi (kwasicę) i hipoglikemię. Drugi proces z kolei zmniejsza aktywność cyklu kwasu cytrynowego i glukogenezy oraz wzmaga syntezę kwasów tłuszczowych. Po spożyciu alkoholu zwiększa się stężenie α-glicerofosforanu, a to z kolei przyczynia się do zwiększonej syntezy trójglicerydów i ostatecznie wysokie stężenie kwasów tłuszczowych prowadzi do hiperlipidemii. Tłuszcze nie są rozkładane, ponieważ tlen normalnie zużywany na ich rozkład zostaje wykorzystany do rozkładu alkoholu przez dehydrogenazę. To przesunięcie zużycia tlenu powoduje również wzmożoną syntezę ketonów po spożyciu alkoholu. Metabolizm alkoholu może wywołać przejściowe, lokalne zwiększenie metabolizmu, co może spowodować niedotlenienie i uszkodzenia w strefie 3. wątroby - jest to strefa wokół końcowych żyłek wątrobowych. Jako efekt sieciowy występuje obniżony potencjał oksydoredukcyjny, zahamowanie syntezy białek oraz wzmożona peroksydacja lipidów.

Ciekawe jest, że u alkoholików i ludzi nadużywających alkoholu wykształcają się pewne adaptacje. W ich wątrobie występuje przerost gładkiego retikulum endoplazmatycznego oraz wzrost aktywności enzymów wątrobowych, które odpowiadają za metabolizm związków toksycznych. Organizm tych ludzi wykazuje zwiększoną tolerancję na alkohol oraz na niektóre leki, np. środki nasenne i uspokajające czy antybiotyki. Występuje również adaptacja w układzie nerwowym. W wyniku tego wszystkiego wykształcają się złożone interakcje między alkoholem, lekami i innymi związkami chemicznymi przyjmowanymi przez organizm.

Patologia

Patologiczne zmiany w wątrobie wywołane nadmiernym spożywaniem alkoholu mają bardzo szeroki zakres - od otłuszczenia i akumulacji obojętnych tłuszczów w komórkach wątroby (hepatocytach) do marskości i raka wątroby. Powszechnie za postać patologiczną przyjmuje się otłuszczoną wątrobę z zapaleniem i marskością. Za kluczową zmianę chorobową uznaje się przeważnie zwłóknienie wokół końcowych żyłek wątrobowych, a czasami również w przestrzeni okołozatokowej. Przeważnie u pacjentów występują jednocześnie różne objawy o różnym stopniu nasilenia, które się zazębiają, dlatego opisując przypadki chorobowe, należy każdego pacjenta zdiagnozować osobno.

Wątroba otłuszczona

Otłuszczenie wątroby to pierwsza zmiana patologiczna rozwijająca się w odpowiedzi na nadmierne spożywanie alkoholu i jest to najczęstsza postać. Rozmiary wątroby są powiększone, w przekroju narząd ma kolor żółty. Tłuszcz pochodzi z wolnych kwasów tłuszczowych, które są czerpane z tkanki tłuszczowej oraz z lipidów, które są syntetyzowane w wątrobie i ulegają nieprawidłowej degradacji lub wydaleniu. Tłuszcz gromadzi się w hepatocytach w postaci kulek w cytoplazmie. Komórki w strefie zdegenerowanej są wolne od tłuszczu. Kulki lipidowe mają tendencję do zlewania się w większe pęcherzyki, często zajmujące nawet całą cytoplazmę. Tłuszcze przeważnie zbiera się w strefie 3. (środkowostrefowo) i 2. (śródstrefowo). W późnych stadiach zmian tłuszczowych tworzą się torbiele - w wyniku połączenia się zawartości lipidowej cytoplazmy kilku komórek. Najczęściej torbiele powstają wokół żyły wrotnej. Poza gromadzeniem lipidów, komórki wątrobowe ulegają obrzękowi, ponieważ upośledzone jest wydalanie białek i lipoprotein. Również mitochondria stają się duże i kuliste. Takie komórki ulegają degeneracji i rozpadają się.

Alkoholowe zapalenie wątroby

W stanie zapalenia alkoholowego oprócz tłuszczowych zmian wielkopęcherzykowych, w komórkach wątrobowych występują szeroko rozprzestrzenione procesy zapalne. Może również punktowo pojawiać się marskość. Charakterystycznymi zmianami w alkoholowym zapaleniu wątroby są ciałka szkliste. Są to fibrylarne białka, tworzące wtręty wewnątrz cytoplazmy opuchniętych hepatocytów. Komórki z ciałkami szklistymi nie zawierają pęcherzyków tłuszczowych. Wybarwione hematokosyliną i eozyną, pod mikroskopem są widoczne jako fioletowoczerwone, nieregularne agregaty. Ciałka szkliste są mogą być obecne również w przypadku innych schorzeń, np. choroby Wilsona, marskości indiańskiego dzieciństwa, marskości po operacjach, np. wstawieniu bajpasów jelitowych, marskości żółciowej i innych przypadkach żółtaczki mechanicznej, cukrzycy, otyłości, raka wątroby. W komórkach zawierających ciałka szkliste rozwija się reakcja cechująca się różnokształtnością jąder. W strefie 3. rozwija się zwłóknienie w wyniku rozrostu tkanki łącznej - włókna kolagenowe układają się wokół zatok i hepatocytów, wnikają również do przestrzeni Dissego. Uszkadzają również naczynia krwionośne, powodując stwardnienia wokół końcowych żyłek, zwane stwardnieniem szklisto-martwiczym lub centralnym stwardnieniem szklistym. Te zmiany żylne mogą prowadzić do nadciśnienia wrotnego, które jest pierwszym objawem marskości.

Alkoholowe zapalenie wątroby jest uważane za stan pośredni między patologicznym otłuszczeniem wątroby a marskością. Niedotlenienie i obumieranie komórek w strefie 3. mogą stymulować syntezę włókien kolagenowych poprzez transformację komórek gromadzących tłuszcz w fibroblasty (komórki włóknotwórcze). W stanie marskości, która rozwija się u ok. 20% alkoholików, wątroba przyjmuje strukturę węzłowatą, z licznymi przegrodami włóknistymi. Czasami alkoholowe zapalenie wątroby może przypominać pod względem histologicznym przewlekłe czynne zapalenie. Jeśli alkoholik zaprzestanie na jakiś czas picia, wątroba ulega częściowej regeneracji, a diagnoza kliniczna może przypominać mieszane zapalenie wątroby.

Zwiększony poziom żelaza w wątrobie występuje zarówno u osób z otłuszczeniem lub martwicą, jak i u ludzi bez zmian patologicznych. Stan taki ma miejsce w mniej niż 10% przypadków. Żelazo jest magazynowane z komórkach Kupffera oraz w komórkach miąższowych. Zapasy w obrębie całego organizmu nie ulegają znaczącej zmianie. Nie stwierdzono zależności między ilością żelaza przyjmowanego w napojach alkoholowych lub długością okresu picia z ilością żelaza w wątrobie.

Marskość alkoholowa wątroby

Marskość jest ostatnim stadium choroby wątroby. Choruje na nią kilkanaście procent przewlekłych alkoholików. Mikrozwłóknienia rozwijają się już w początkowych etapach uszkodzeń, w przypadku otłuszczenia i alkoholowego zapalenia wątroby. W miarę rozwoju uszkodzeń, marskość postępuje, rozwijając się coraz bardziej. Wątroba zwłókniona ulega obkurczeniu i staje się mniejsza.

Symptomy i diagnoza

Różnice indywidualne w podatności na działanie alkoholu oraz ilość i czas spożywania alkoholu powodują, że objawy zmian chorobowych wywołanych w tkankach są widoczne w różnym stopniu u różnych osób. Przez długi czas mogą nie występować w ogóle objawy wskazujące na dolegliwości wątroby. Zwykle ujawniają się one u osób w wieku około trzydziestu lat, a u czterdziestolatków ujawniają się już poważne schorzenia.

Otłuszczenie wątroby często jest bezobjawowe. W 33% przypadków wątroba jest lekko powiększona, gładka i obolała. Badania biochemiczne przeważnie nie wykazują żadnych odstępstw od normy, choć często podwyższony jest poziom glutamylo-transpeptydazy (GGT). Mogą być widoczne gwiaździste naczyniaki oraz cechy hiperandrogenii. Alkoholowe zapalenie wątroby może być jedynie podejrzewane. Objawami może być osłabienie, gorączka, ból w prawej części brzucha, bolesny przerost i szmery wątrobowe. Do pełnego zdiagnozowania należy pobrać wycinek tkanki. W dokładniejszych badaniach stwierdza się podwyższoną ilość białych krwinek, możliwe jest występowanie posocznicy, zapalenia woreczka żółciowego lub zewnątrzwątrobowej mechanicznej przeszkody żółciowej. Marskość wątroby również może przebiegać bez powikłań lub wykazywać cechy alkoholowego zapalenia. Najczęściej występujące dolegliwości to nadciśnienie wrotne z towarzyszącym mu przerostem śledziony, puchlina brzuszna, syndrom wątrobowo-nerkowy, encefalopatia wątrobowa a nawet rak wątroby.

Rutynowe badania krwi zwykle nie pozwalają na jednoznaczne postawienie diagnozy, jednak wyniki analizy mogą stanowić podstawę do dalszych badań. W przypadku alkoholowych schorzeń wątroby często występuje nieprawidłowości w morfologii krwinek czerwonych - makrocyty, stomatocyty. Podwyższony poziom MCV będący następstwem nadużywania alkoholu, wraca do normalnego poziomu po zaprzestaniu picia. Powszechnie występuje spadek ilości płytek krwi. Jest to wynikiem bezpośredniego uszkadzania szpiku kostnego przez alkohol lub wtórnego przerostu śledziony. Badania biochemiczne wykazują podwyższony poziom transaminaz (około 250u/l) oraz bilirubiny we krwi.