Filip II przejął władzę w Macedonii w 359 r. p.n.e. Udało mu się zjednoczyć i zintegrować państwo Macedońskie. Zlikwidował istniejące w jego granicach plemienne księstwa dzielnicowe. Zabezpieczył granice swego państwa przed niebezpieczeństwem ze strony plemion Traków i Ilirów. Korzystając z osłabienia Aten uwikłanych w wojnę rozpoczął systematyczny podbój kolonii greckich położonych u wybrzeży Macedonii, częściowo należących do założonego pod przewodnictwem Aten w 378 roku p.n.e. II Związku Morskiego. Filip II starał się dzięki temu zapewnić Macedonii swobodny dostęp do morza i umożliwić swojemu krajowi swobodę handlu morskiego, bez narzucających wysokie opłaty pośredników greckich. W 357 roku p.n.e. Filip rozpoczął podój wybrzeża macedońskiego. Na początku opanował Amfipolis, następnie zdobył Pydynę. Obawiając się reakcji Anten na jego zbrojne wystąpienie sprzymierzył się przeciwko nim ze Związkiem Chalkidyckim. Zaowocowało to kolejnymi sukcesami W 355 roku p.n.e. przyłączył do swego państwa Maroneję i Abderę. Rok później z sukcesem zakończył podbój macedońskiego wybrzeża, a Metone było ostatnim miastem, które włączył do swego państwa.

Umocniwszy swą pozycję Filip II zaczął interweniować w wewnętrzne sprawy i konflikty greckich polis. Okazją do takiej interwencji była tocząca się od 356 r. p.n.e. II wojna święta wywołana przez Fokejczyków, którzy opanowali Delfy i zagarnęli skarby świątyni. Oburzeni zamachem na świątynie Grecy byli jednak zbyt słabi, aby samodzielnie pokonać Fokejczyków, dlatego zwrócili się o pomoc do Filipa II. Początkowo, rozpoczęta w 352 roku p.n.e. interwencja zbrojna Macedonii nie przyniosła spodziewanych rezultatów. Fokejczycy zdołali pokonać Filipa i zmusili go do czasowego wycofania się. Król macedoński podjął jednak szybka kontrofensywę i jeszcze w tym roku zdruzgotał siły Fokejczyków i wkroczył do opanowanej przez nich Tesali. Rezultatem tego zwycięstwa było rozciągnięcie wpływów macedońskich na tę krainę. Polis Tesali ogłosiły Filipa II wodzem budowanego przez nie sojuszu. Ponieważ dalszy marsz macedońskiego władcy w głąb Grecji został powstrzymany przez Ateńczyków pod Termopilami ruszył on na Olint - główną kolonię grecką na Półwyspie Chalkidyckim., który zdobył i zniszczył w 348 roku p.n.e.

Ateny zbyt słabe wobec potęgi Macedonii zdecydowały się na pokój z Filipem II. Zawarto go w 346 r. p.n.e. Zatwierdził on nabytki terytorialne Macedonii poczynione kosztem Aten. Równocześnie Amfiktionia delficka - związek greckich polis skupionych wokół delfickiego ośrodka kultu - uznała Macedonię za swojego członka. Miało to dla Filipa bardzo duże znaczenie, bowiem przyjęcie w poczet członków Amfiktionii równało się z uznaniem go za Greka. Dzięki temu mógł z większą swobodą poruszać się po świecie greckich polis i bardziej efektywnie interweniować w wewnętrzne sprawy Grecji. Poza tym mógł działać w Amfiktionii na korzyść Macedonii.

Dążąc do całkowitego podporządkowania sobie Grecji Filip II rozpoczął wojnę ze Związkiem Helleńskim, sojuszem, który został założony przez Ateny przeciwko dominacji Macedonii. Do najsilniejszych i największych przeciwników Filipa należały Ateny i Teby. Ale pod Cheroneją w 338 r. p.n.e. Filip odniósł całkowite zwycięstwo nad wojskami tych państw i to głównie dzięki jeździe macedońskiej, dowodzonej przez jego syna Aleksandra.

Po zwycięskiej bitwie pod Cheroneją w 338 r. i podporządkowaniu sobie całej Grecji, Filip II zorganizował zjazd przedstawicieli greckich polis. Spotkanie odbyło się w Koryncie w 337 r. p.n.e. Utworzono tam Związek Koryncki, czyli federację państw greckich pod przewodnictwem Macedonii. Filip II kontrolował w pełni sferę polityki zewnętrznej Związku, której celem miała być wojna z Persją. Wsprawach wewnętrznych greckie polis otrzymały autonomię - zagwarantowano istnienie w państwach greckich dotychczasowych ustrojów politycznych. Filip II zakazał jednak zbrojnych starć między członkami federacji. Tym samym Macedonia stała się gwarantką pokoju w Grecji i zakończyła epokę walk o hegemonię.

Filip II planował rozszerzyć swoja ekspansję uderzając na Persję. Poczyniono nawet przygotowania w tej sprawie. W Azji Mniejszej wylądowały pierwsze macedońskie oddziały. Jednakże w 336 roku p.n.e. Filip II został zamordowany. Władzę po nim objął Aleksander, który był jego synem.

W 334 r. p.n.e. ruszyła wielka wyprawa Aleksandra macedońskiego przeciwko Persji. Po przeprawieniu się przez Hellespont - podczas przeprawy wojska Aleksandra były transportowane przez 160 statków - Aleksander rozbił nad rzeką Granik wojska perskich satrapów małoazjatyckich i opanował Sardes oraz zachodnie wybrzeże Azji Mniejszej. Aby uniemożliwić flocie perskiej odcięcie sił Aleksandra od zaplecza w Macedonii Aleksander postanowił najpierw uderzyć na nadmorskie prowincje państwa perskiego. W 333 roku p.n.e. Aleksander pokonał Dariusza III pod Issos. Przebywając w Gordionie poznał legendę mówiącą, że kto rozwiąże węzeł, który oplatał dyszel rydwanu założyciela miasta Gordiosa ten zostanie panem całej Azji. Legenda mówi, że Aleksander rozciął ten węzeł i dzięki temu został wyznaczony przez opatrzność na władcę ogromnego imperium. W 332 roku p.n.e. Aleksander zdobył Tyr. Będąc pod wrażeniem potęgi Aleksandra Dariusz III zaproponował mu pokój, ofiarowując prowincję znajdujące się na zachód od Eufratu, czyli Azję Mniejszą, Syrię, Fenicję i Egipt. Po łatwych zwycięstwach Aleksander nabrał jednak przekonania, że zdobędzie całe państwo perskie i odrzucił tę propozycję. Kontynuując swój marsz zajął po dwumiesięcznym oblężeniu Gazę i opanował Egipt witany w państwie faraonów, jako wybawiciel spod jarzma perskiego. Wielkiego znacznie nabrało założenie przez Aleksandra w Egipcie nowego miasta - Aleksandrii. Miała ona stać się głównym portem przystankowym pomiędzy Macedonią a kolejnymi posiadłościami macedońskimi na wschodzie.

Wiosną 331 r. p.n.e. ruszył Aleksander z powrotem na północ i przez Syrię wtargnął do Mezopotamii, gdzie oczekiwał go Dariusz III. Władca perski dążył do rozstrzygającej bitwy. Kontrolował wszystkie przeprawy na Tygrysie, aby uniemożliwić Aleksandrowi obejście jego armii. Dariusz pragnął także odciąć armię macedońską od wszelkich dostaw żywności zza wschodniej strony Tygrysu. Pozycja wojsk perskich była strategicznie dogodna. Dariusz oczekiwał Aleksandra w obozie pod Gaugamelą, osłaniając swoje największe miasta: Babilon, Perspeolis i Suzę. Wojska perskie były znacznie liczniejsze od sił Aleksandra. Teren do walki został specjalnie przygotowany, wyrównany, aby umożliwić perskiej konnicy i wozom bojowym maksymalne wykorzystanie ich siły uderzenia. Dariusz czekał w pełnej gotowości bojowej nie będąc pewien, kiedy uderzy Aleksander. Jednakże to uderzenie jazdy macedońskiej pod komendą Aleksandra zmusiło do ucieczki lewe skrzydło perskie, za którym Macedończycy ruszyli w pościg. Wytworzona dzięki temu luka w szyku macedońskim stała się łupem jazdy irańskiej, która opanowała nawet obóz macedoński. Zwycięstwo zaczęło przechylać się na stronę Dariusza III. Jednakże Aleksander powróciwszy z pościgu uderzył w centrum armii perskiej, która poszła w rozsypkę. Dariusz nie mógł opanować swoich oddziałów, które ruszyły do ucieczki, a za nimi uchodził pokonany władca perski. Bitwa ta stoczona 1 października 331 r. p.n.e. miała przełomowe znaczenie dla pokonania Persji. Po tym zwycięstwie Aleksander został ogłoszony przez wojsko królem Azji i zaczął się uważać za następcę królów perskich, tym bardziej, że Dariusz III został zamordowany, a jego miejsce zajął jeden z satrapów.

Istotną rolę w licznych zwycięstwach Aleksandra odgrywał jego geniusz taktyczny. Umiał on posługiwać się różnymi typami oddziałów zbrojnych, tak rozgrywając bitwy, aby współgrały one ze sobą. Uwielbiany przez żołnierzy potrafił uzyskać od nich największe poświęcenie i wysiłek.

Pokonawszy Persję Aleksander zorganizował wyprawę do Indii. Podbił Iran i dolinę Indusu jednak ze względu na trudne warunki klimatyczne i zmęczenie żołnierzy zdecydował się w 325 r. p.n.e. na powrót. Swą władze w tak ogromnym państwie Aleksander chciał oprzeć na elitach macedońskich i perskich, dążył do współpracy obu tych nacji. Był świadomy faktu, że Macedończyków i Greków jest zbyt mało, aby móc kontrolować tak wielkie tereny. Wyrazem dowartościowania elit perskich było przyjęcie przez Aleksandra, który uważał się za następcę dawnych królów Persji stroju i ceremoniału obowiązującego dotąd na dworze perskim. Ponadto poślubił księżniczkę irańską Roksanę. Dobierał sobie również perskich współpracowników, wcielał Persów do armii. Rodziło to niezadowolenie wśród Macedończyków, było przyczyną powstania opozycji, z która Aleksander krwawo się rozprawił. Aleksander planował kolejne wyprawy na Arabię, aby stworzyć sobie wygodne połączenie między Mezopotamią a Egiptem oraz na ziemię położone w zachodniej części basenu Morza Śródziemnego. Kartagina i Italia dopełniłyby jego uniwersalne państwo, którego stolicą miała być Aleksandria. Podczas przygotowania wyprawy na Arabię Aleksander zachorował na zapalenie płuc i zmarł w 323 r. p.n.e.

Trzydziestoletni władca nie pozostawił następcy. Jego imperium przypadło w udziale jego najbliższym współpracownikom, którzy rozpoczęli rywalizacje o najwyższą władzę. Po latach wojen miedzy nimi utrwalił się podział zdobytych przez Aleksandra terytoriów na samodzielne państwa, rządzone przez osobne dynastie, wywodzące się od jego najbliższych towarzyszy. Panowanie Aleksandra zapoczątkowało nową epokę w historii starożytnej Grecji. Była to epoka hellenistyczna, której charakterystyczna cechą było przenikanie się kultury greckiej z kulturą wschodu.