W latach siedemdziesiątych V wieku p.n.e. Ateńczycy oraz Jonowie założyli na wyspie Delos Związek Morski. Jego celem była wspólna obrona przez niebezpieczeństwem perskim a także dalsze wyzwalanie terenów greckich pozostających pod władzą Persów. Ateny zdobyły sobie od początku w Związku pozycję dominującą. Powodowało to konkurencję dla dominującej w Grecji Sparty, która od tego czasu straciła zainteresowanie dla wojny z Persją. Do konfrontacji między Atenami a Spartą doszło trakcie trwającej w latach 431-404 p.n.e. wojny peloponeskiej. Zwycięsko wyszła z niej Sparta m.in. na skutek finansowej pomocy udzielonej jej przez królewicza perskiego Cyrusa Młodszego. Był on satrapą w Azji Mniejszej i planował przy wykorzystaniu Greków zdobyć tron perski dla siebie. Po zakończeniu wojny peloponeskiej najął trzynaście tysięcy żołnierzy greckich i ruszył z nimi przeciwko swemu starszemu bratu, królowi perskiemu Artakserksesowi II. W 401 roku p.n.e. doszło do bitwy pod Kunaksą w okolicach Babilonu, w której gdyby nie śmierć Cyrusa i ucieczka jego wojsk oddziały greckie odniosłyby zwycięstwo. Pod przywództwem Ksenofonta oddziały greckie ruszyły z powrotem do Grecji. Persja zaczęła wtedy nalegać na Spartę, by ta oddała jej miasta Azji Mniejszej na mocy umowy z 412 roku p.n.e. W 401 roku p.n.e. Sparta rządzona przez króla Agezylaosa wypowiedziała Persom wojnę. Bronić miast w Azji Mniejszej mieli Grecy uczestniczący w wyprawie Cyrusa. Wyprawa króla Agezylaosa podjęta do Azji Mniejszej w 396 roku p.n.e. ukazała ogromną przewagę armii Sparty nad Persami. W takiej sytuacji Artakserkses II postanowił przenieść rozgrywkę na morze i zmontować w samej Grecji sojusz antyspartański z udziałem Aten, Koryntu, Teb i Argos. W wyniku porażki Spartan pod Haliartos w 395 roku p.n.e. Agezylaos powrócił z Azji Mniejszej, co dało tam Persom wolną rękę. Wielkie zwycięstwo odnieśli też Persowie w bitwie morskiej pod Knidos w 394 roku p.n.e. Tymczasem na lądzie w okolicach Koryntu toczyła się tzw. wojna koryncka. Ze względu na odbudowę floty ateńskiej, która zaczęła operować na Morzu Egejskim jak i na fakt, że Ateny wsparły Salaminę w walce z Persją na przełomie 387 i 386 roku p.n.e. doszło do zawarcia porozumienia spartańsko-perskiego zwanego pokojem Antalkidasa. Sparta musiała ostatecznie zrezygnować z miast małoazjatyckich, ale w zamian za to zyskiwała przywództwo Związku Peloponeskiego i z ramienia Persji stawała się stróżem pokoju wprowadzonego w całej Grecji. Persja wykorzystała, więc animozje i konflikty między miastami greckimi dla własnych celów pogłębiając jeszcze bardziej podziały w Grecji. W wyniku wojny z Persją Sparta z kolei zyskała pozycję hegemona w świecie greckim. Szybko jednak podjęto próbę osłabienia jej pozycji poprzez stworzenie w 378 roku p.n.e. tzw. II Związku Morskiego przez Ateny i Teby. Wkrótce jednak ze względu na umocnienie pozycji Teb Ateny weszły w alians ze Spartą. Sparcie nie udało się pokonać Teb i w bitwie pod Leuktrami Spartianie ponieśli wielką klęskę. W ten sposób palma pierwszeństwa na terenie Grecji przeszłą z rąk Sparty w ręce Teb. Podstawy hegemonii Teb były jednak zbyt słabe, by miasto to mogło zatrzymać swą pozycję na dłużej, mimo, że rozciągnęły swą kontrolę na Tesalię i Macedonię. Szybko Teby dostały się pod wpływ Persji, w której szukały wsparcia dla swej pozycji w Grecji. Ostatecznie Teby zrezygnowały z dążenia do utrzymania swej dominującej pozycji w świecie greckim i zmęczone ciągłą rywalizacją i walkami miasta greckie zawarły powszechny pokój, którego respektować nie chciała jedynie Sparta dążąca do odzyskania Mesenii utraconej na rzecz Teb.

Kolejnym hegemonem w Grecji okazało się być państwo macedońskie. Twórcą jego potęgi wbrew powszechnym sądom nie był Aleksander Macedoński a jego ojciec - Filip II. Tron królewski objął w 359 roku p.n.e. Stworzył on znakomitą macedońską armię, na którą obok falangi składała się świetna jazda, będącą podstawą przyszłych sukcesów Aleksandra Wielkiego. Ponadto doprowadził do tego, że Macedonia stała się państwem w miarę jednolitym w przeciwieństwie do rozbitej na wiele polis Grecji. Na przestrzeni trzech lat 357-354 p.n.e. udało mu się zająć greckie kolonie na wybrzeżu Macedonii torując swemu państwu dostęp do morza. Ateny zbyt słabe nie były w stanie przeciwstawić się Macedończykom. Po zagarnięciu kopalń złota w Tracji zaczął Filip bić złote monety. Pretekstu do interwencji w sprawy greckie dostarczyła wojna Greków z Fokejczykami, którzy w 356 roku p.n.e. zajęli Delfy. Ateny nie były w stanie sobie z nimi poradzić. Filip na wezwanie Tesalii pokonał wojska Fokejczyków w 352 roku p.n.e. W ten sposób podporządkował sobie Tesalię. W 348 roku p.n.e. zdobył i zniszczył Olint będący grecką kolonią na Półwyspie Chalkidyckim. Reakcją na zdobycie Olintu były mowy olintyjskie głoszone przez mówcę ateńskiego - Demostenesa mające zmobilizować Ateny do interwencji przeciwko działaniom Filipa. Ostatecznie Ateny zawarły z Filipem w 346 roku p.n.e. pokój zwany pokojem Filokratesa, sankcjonujący nabytki Filipa. Ponadto Amfiktionia (luźny związek miast stworzony wokół kultu boga lub bóstwa) delficka w miejsce Fokejczyków przyjęła do swego grona Macedonię Filipa, co oznaczało, że został on uznany za Greka. Potencjalne niebezpieczeństwo jakim dla miast greckich stał się Filip dostrzegał przede wszystkim Demostenes, który w swych mowach zwanych filipikami ostrzegał przed władcą macedońskim. Pośród Greków działało jednak silne stronnictwo promacedońskie na czele z Isokratesem, które propagowało ideę uderzenia pod dowództwem Filipa na Azję Mniejszą. Filip nie brał jednak pod uwagę takiego rozwiązania ze względu na znaczną potęgę ówczesnej Persji. Zawarł z Artakserksesem III układ na mocy, którego w zamian za rezygnację z nabytków w Azji Mniejszej zyskiwał swobodę manewru w Grecji. Wkrótce zajął Trację i zaatakował Bizancjum. W odpowiedzi atak na Filipa przypuścił Demostenes i ostatecznie doprowadził do wypowiedzenia mu wojny przez Ateny. W wyniku akcji floty ateńskiej zmuszono Filipa do odstąpienia od oblężenia Bizancjum. Szybko jednak przygotował nową akcję i tym razem zaatakował bezpośrednio Ateny i Teby. Filip II zdołał w 338 roku p.n.e. pod Cheroneą pokonać Tebańczyków i Ateńczyków w ten sposób podporządkowując sobie Greków. W zwycięstwie dużą rolę odegrała jazda dowodzona przez Aleksandra. Kolejnym celem Filipa stało się pokonanie Persów. Grecy widzieli w Persji konglomerat wielu terytoriów nękany ciągłymi konfliktami wewnętrznymi z tego powodu też tracący swa siłę. Urzeczywistnienie podbicia Persji niosło za sobą możliwość zdobycia bogatych łupów, zwłaszcza, że sytuacja państwa macedońskiego była fatalna, skarbiec królewski był pusty, a władca zadłużony. Podjęcie wojny z Persją możliwe było jednak tylko w sojuszu z Grekami, samodzielnie bowiem Macedonia byłaby zbyt słaba. Ponadto Filip II zdawał sobie sprawę z konieczności zabezpieczenia tyłów poprzez pozyskanie przyjaźni Greków.

Filipowi II, autorowi planu podboju Persji dla realizacji, którego utworzono nawet Związek Koryncki w 337 roku p.n.e., którego miał być przywódcą podboju nie udało mu się zrealizować z powodu śmierci poniesionej w wyniku zamachu w 336 roku p.n.e. Wojnę wypowiedziano Persji w 337 roku p.n.e., a w tym samym roku w Azji Mniejszej wylądowały siły macedońskie. Plany podboju Persji kontynuował syn Filipa i pochodzącej z Epiru Olimpias - Aleksander Macedoński, wychowanek Arystotelesa, którego bohaterem i wzorem był Achilles z "Iliady" Homera. W walkach o tron został on poparty przez wojsko i wodzów Parmeniona oraz Antypatra, którzy liczyli na wielkie łupy w związku z wyprawą przeciwko Persji.

W Persji od 338 roku p.n.e. czyli od zamordowania Artakserksea III zapanował chaos, opanowany dopiero po wyniesieniu na tron Dariusza III w 336 roku p.n.e. Nie stworzono jednak jakiegoś systematycznego planu na wypadek wojny z Macedonią, stąd pozwolono nawet na wylądowanie oddziałów macedońskich na wybrzeżach Azji Mniejszej. Być może spodziewano się, że wyprawa grecka ograniczy się jedynie do tych wybrzeży. Wojska macedońskie zostały wyparte z Azji Mniejszej z powrotem do Grecji, a Aleksander musiał zająć się tłumieniem wystąpienia ludów bałkańskich jak i przedsięwziąć kroki przeciwko Ateńczykom sprzymierzonym z Persami. Rewolta w Grecji załamała się na skutek bezwzględnego potraktowania buntowniczych Teb, które Aleksander w akcji odwetowej doszczętnie zniszczył.

Wyprawę przeciwko Persji Aleksander Macedoński rozpoczął w 334 roku p.n.e. Brało w niej udział 35 tysięcy wojsk lądowych w tym 7 tysięcy Greków a zapasów żywności wystarczyć mogło na miesiąc. Dla utrzymania spokoju w Grecji i Macedonii zostawił kilkutysięczne siły pod dowództwem Antypatra. Wyprawa odbywała się pod hasłem przywrócenia wolności Grekom z Azji Mniejszej. W 334 roku p.n.e. po przekroczeniu Hellespontu Aleksander odniósł zwycięstwo nad Granikiem, co otworzyło mu drogę do zajęcia Azji Mniejszej i wkroczenia do Syrii. W Milecie i Halikarnasie Grecy złamali opór Persów. Flota perska odniosła też porażkę na Morzu Egejskim próbując odciąć siły Aleksandra od Macedonii i planując atak na Antypatra. W odpowiedzi w celu pozbawienia floty perskiej baz w postaci portów Aleksander postanowił najpierw zająć Syrię, Cypr, Fenicję oraz Egipt położone w bezpośrednim sąsiedztwie mórz. W 333 roku p.n.e. Dariusz III zaskoczył Aleksandra i wydał mu bitwę pod Issos. Wódz perski nie wykorzystał ani elementu zaskoczenia ani przewagi liczebnej wojsk perskich i uległ wojskom macedońskim. Spowodowało to, że Aleksander poczuł, iż jest w stanie podbić całą Persję, dlatego też odrzucił propozycję pokoju w zamian za Syrię, Fenicję oraz Egipt. Po podporządkowaniu sobie Fenicji i zdobyciu miasta Tyr Aleksander kontynuował dalszy pochód, który przyniósł zajęcie Egiptu i założenie nowego miasta - Aleksandrii w 332 roku p.n.e. W Egipcie Aleksander został też ogłoszony synem boga Re, a w świątyni Amona na obszarze dzisiejszej Libii został uznany nawet za boga, co szybko zostało wykorzystane i rozpowszechnione przez propagandę władcy. Z Egiptu wrócił Aleksander do Syrii a następnie wkroczył do Asyrii. Tam w 331 roku p.n.e. na specjalnie przez Persów przygotowanym terenie doszło do bitwy pod Gaugamelą. Dariusz chciał wykorzystać w niej siłę perskiej jazdy, jednak ustępująca liczebnością armia grecka znów pokonała Persów. Aleksander został przez armię okrzyknięty królem Azji, a Dariusz w 330 roku p.n.e. został zamordowany przez swoich bliskich współpracowników. Jeden z nich - Bessos z Baktrii ogłosił się nawet jego następcą. Aleksander nakazał uroczyście pochować Dariusza obok królów z dynastii Achamenidów. Odtąd głosił się mścicielem zdradziecko zamordowanego Dariusza. Tymczasem Grecy porozumieli się z Persami i król spartański Agis III na moment stworzył zagrożenie dla samej Macedonii. Aleksander do czasu stłumienia wystąpienia Spartańczyków wstrzymał swój marsz i czekał na rozwój wypadków w Persepolis.

Bez trudu zajął Aleksander zachodni Iran, natomiast Iran północno-wschodni mający być drogą do Indii udało mu się podbić po dwóch latach walk dopiero w 327 roku p.n.e. w 329 roku p.n.e. udał się w pogoń za uciekającym przed nim Bessosem. Ten zamiast wydać wojskom Aleksandra bitwę, którą prawdopodobnie by wygrał salwował się ucieczką. Schwytał go jeden z wodzów Aleksandra - Ptolemeusz. Po chłoście i torturach został ukrzyżowany w Medii. Tak zapłacił za mord na Dariuszu.

Pragnąc podbić cały ówcześnie znany świat Aleksander postanowił zająć Indie. Udało mu się podbić Pendżab, ale z reszty Indii musiał zrezygnować i zarządzić odwrót. Podzielił armie na dwie części, jedna wróciła lądem, druga na statkach. Uporządkował sprawy w państwie, po czym chciał wyruszyć na Arabię, Italię i Kartaginę, jednak w 323 roku p.n.e. zachorował nagle i zmarł w Babilonie w wieku trzydziestu trzech lat. Od razu pojawiły się oczywiście hipotezy o otruciu władcy.

Władanie Persją opierało się na osobistych rządach Aleksandra wraz z hetairami oraz strażnikami osobistymi. Były to zwykle jednostki wybitne, co potwierdziło się już po śmierci Aleksandra. Naczelną władzę nad prowincjami stanowił centralny zarząd z chiliarchą na czele. W stosunku do ludności podbitej Aleksander dążył do jej przemieszenia z Macedończykami. Służyć temu miały mieszane małżeństwa, które sam zawarł z pochodzącą z Baktrii Roksaną jak i powoływanie Persów do służby wojskowej. Aleksander jako król perski przejął obyczaje, sposób zachowania, strój perski. To połączenie wpływów greckich i azjatyckich rozpoczęło nowy okres w dziejach kultury zwany hellenizmem. Postępowanie Aleksandra nie spotkało się jednak ze zrozumieniem Macedończyków, którzy zaczęli czuć się lekceważeni i odsuwani na drugi plan. Opozycja była jednak szybko i bezwzględnie przez Aleksandra łamana. Chciał przede wszystkim stworzyć nową macedońsko-perską elitę zarządzającą podbitymi prowincjami. Inaczej niż dotychczasowi władcy Persji postanowił spożytkować Aleksander zdobyte kruszce. Nie zamierzał ich trzymać w królewskim skarbcu, ale puścić w obieg, np. wybijając monety. Przyczyniło się to do ogromnego ożywienia gospodarki. Aleksander postanowił ożywić też handel, stąd budowa Aleksandrii mającej być centrum handlu imperium, zakładanie nowych portów i dróg. W czasie wyprawy Aleksander doskonale wykorzystywał propagandę. Rozpowszechniano wygodne dla Aleksandra pogłoski, dzieje wyprawy na chwałę zdobywcy spisywał historyk Kallistenes, a następnie przesyłał je w częściach do Grecji, gdzie od razu je publikowano. Za spisek wymierzony w osobę władcy Kallistenes zapłacił życiem w 327 roku p.n.e. Kancelaria Aleksandra dokładnie spisywała przebieg wyprawy stwarzając dokładny opis trasy.