Około 550 roku p.n.e. Persowie pod dowództwem króla Cyrusa Wielkiego z dynastii Achemenidów pokonali Medów. Doszło w ten sposób do powstania państwa persko-medyjskiego. Był to pierwszy etap podbojów Cyrusa, który w 546 roku p.n.e. zawładnął Lidią, a w 539 roku p.n.e. państwem nowo babilońskim. Kontynuując politykę podbojów następca Cyrusa - Kambyzes zawładnął w 525 roku p.n.e. Egiptem. Po jego śmierci 522 roku p.n.e. wielkie państwo perskie ogarnął chaos. Powstania wybuchające raz po raz udało się stłumić kolejnemu władcy - Dariuszowi. Jego rozważna polityka względem podbitych plemion zaowocowała spokojem i stabilnością w państwie perskim przez okres dwustu lat. Chcąc zyskać sobie sojuszników obłaskawiał warstwy posiadające podbitych plemion, ponadto respektował prawo do swobody kultu religijnego zyskując tym samym wsparcie kapłanów. Na czele państwa stał król, uznawany za wcielenie boga na ziemi, otoczony kultem nakazującym padanie przed nim na twarz. Rządził samodzielnie, a rada królewska miała jedynie głos doradczy. Pozycję naczelną w państwie zajmowali Persowie, po nich Medowie. Silnie eksploatowana była ludność chłopska, która pracowała na daniny, niewolnicy służyli właściwie jedynie w pałacach. Dariusz przeprowadził też podział administracyjny olbrzymiego imperium na dwadzieścia jednostek zwanych satrapiami. Satrapami mianował głównie Persów, a urzędy w satrapiach pełnili członkowie królewskiej rodziny. Satrapowie mieli praktycznie całkowitą swobodę działania, ponieważ odpowiadali jedynie przed królem. Na ludność Dariusz nałożył podatki, które pozwoliły na utrzymanie wojska, dworu, działalność budowlaną, a także organizację wystawnych uczt. Prowincje dostarczały złoto i srebro a także niewolników, żywność, bydło czy zboże. Państwo perskie posiadało centralną kancelarię zajmującą się administracją państwa ale także zapewniającą komunikację króla z satrapami. Stolicą państwa stała się Suza, w której wznoszono wspaniałe, pełne przepychu pałace. Ważną rolę odgrywało też Persepolis z zespołem pałacowym, gdzie prawdopodobnie koronowano i grzebano królów z dynastii Achemenidów.

W 499 roku p.n.e. doszło do wybuchu powstań na terenie Jonii przeciwko władzy Persów. Rozpoczęły one okres wojen persko-greckich. Zakończyły się w czwartym wieku p.n.e. one zawarciem porozumienia spartańsko-perskiego zwanego pokojem Antalkidasa. Sparta musiała ostatecznie zrezygnować z miast małoazjatyckich, ale w zamian za to z ramienia Persji stawała się stróżem pokoju wprowadzonego w całej Grecji. Persja wykorzystała, więc animozje i konflikty między miastami greckimi dla własnych celów pogłębiając jeszcze bardziej podziały w Grecji.

W kolejną fazę stosunki świata greckiego z Persją weszły za panowania władcy macedońskiego Filipa II. Tron królewski objął w 359 roku p.n.e. Stworzył on znakomitą macedońską armię, na którą obok falangi składała się świetna jazda, będącą podstawą przyszłych sukcesów Aleksandra Wielkiego. Ponadto doprowadził do tego, że Macedonia stała się państwem w miarę jednolitym w przeciwieństwie do rozbitej na wiele polis Grecji. Filip II zawarł z Artakserksesem III układ na mocy, którego w zamian za rezygnację z nabytków w Azji Mniejszej zyskiwał swobodę manewru w Grecji. W 338 roku p.n.e. Filip II zdołał pod Cheroneą pokonać Tebańczyków i Ateńczyków w ten sposób podporządkowując sobie Greków. Kolejnym celem Filipa stało się pokonanie Persów, które niosło ze sobą możliwość zdobycia bogatych łupów, zwłaszcza, że sytuacja państwa macedońskiego była fatalna, skarbiec królewski był pusty, a władca zadłużony. Podjęcie wojny z Persją możliwe było jednak tylko w sojuszu z Grekami, samodzielnie bowiem Macedonia byłaby zbyt słaba. Ponadto Filip II zdawał sobie sprawę z konieczności zabezpieczenia tyłów poprzez pozyskanie przyjaźni Greków.

Plany podboju Persji kontynuował po śmierci Filipa jego syn i następca Aleksander Macedoński. W walkach o tron został on poparty przez wojsko i wodzów Parmeniona oraz Antypatra, którzy liczyli na wielkie łupy w związku z wyprawą przeciwko Persji. W tym czasie w Persji, w której w 338 roku p.n.e. po zamordowano Artakserksea III zapanował chaos, opanowany dopiero po wyniesieniu na tron Dariusza III w 336 roku p.n.e. Nie stworzono jednak jakiegoś systematycznego planu na wypadek wojny z Macedonią, stąd pozwolono nawet na wylądowanie oddziałów macedońskich na wybrzeżach Azji Mniejszej. Być może spodziewano się, że wyprawa grecka ograniczy się jedynie do tych wybrzeży.

Aleksander wyruszył ze swą wyprawą na Persję w 334 roku p.n.e. na czele 35 tysięcy wojsk lądowych w tym 7 tysięcy Greków oraz z zapasem żywności wystarczającym na miesiąc. Dla utrzymania spokoju w Grecji i Macedonii zostawił kilkutysięczne siły pod dowództwem Antypatra. Wyprawa odbywała się pod hasłem przywrócenia wolności Grekom z Azji Mniejszej. W 334 roku p.n.e. po przekroczeniu Hellespontu Aleksander odniósł zwycięstwo nad Granikiem, co otworzyło mu drogę do zajęcia Azji Mniejszej i wkroczenia do Syrii. W Milecie i Halikarnasie Grecy złamali opór Persów. Flota perska odniosła też porażkę na Morzu Egejskim próbując odciąć siły Aleksandra od Macedonii i planując atak na Antypatra. W odpowiedzi w celu pozbawienia floty perskiej baz w postaci portów Aleksander postanowił najpierw zająć Syrię, Cypr, Fenicję oraz Egipt położone w bezpośrednim sąsiedztwie mórz. W 333 roku p.n.e. Dariusz III zaskoczył Aleksandra i wydał mu bitwę pod Issos. Wódz perski nie wykorzystał ani elementu zaskoczenia ani przewagi liczebnej wojsk perskich i uległ wojskom macedońskim. Spowodowało to, że Aleksander poczuł, iż jest w stanie podbić całą Persję, dlatego też odrzucił propozycję pokoju w zamian za Syrię, Fenicję oraz Egipt. Po podporządkowaniu sobie Fenicji i zdobyciu miasta Tyr Aleksander kontynuował dalszy pochód, który przyniósł zajęcie Egiptu i założenie nowego miasta - Aleksandrii w 332 roku p.n.e. W Egipcie Aleksander został też ogłoszony synem boga Re, a w świątyni Amona na obszarze dzisiejszej Libii został uznany nawet za boga, co szybko zostało wykorzystane i rozpowszechnione przez propagandę władcy. Z Egiptu wrócił Aleksander do Syrii a następnie wkroczył do Asyrii. Tam w 331 roku p.n.e. na specjalnie przez Persów przygotowanym terenie doszło do bitwy pod Gaugamelą. Dariusz chciał wykorzystać w niej siłę perskiej jazdy, jednak ustępująca liczebnością armia grecka znów pokonała Persów. Aleksander został przez armię okrzyknięty królem Azji, a Dariusz w 330 roku p.n.e. został zamordowany przez swoich bliskich współpracowników. Jeden z nich - Bessos z Baktrii ogłosił się nawet jego następcą. Aleksander nakazał uroczyście pochować Dariusza obok królów z dynastii Achamenidów. Odtąd głosił się mścicielem zdradziecko zamordowanego Dariusza. Tymczasem Grecy porozumieli się z Persami i król spartański Agis III na moment stworzył zagrożenie dla samej Macedonii. Aleksander do czasu stłumienia wystąpienia Spartańczyków wstrzymał swój marsz i czekał na rozwój wypadków w Persepolis.

Udało się Aleksandrowi bez większych problemów zająć zachodni Iran, natomiast Iran północno-wschodni mający być drogą do Indii podbił po dwóch latach walk dopiero w 327 roku p.n.e. w 329 roku p.n.e. udał się w pogoń za uciekającym przed nim Bessosem. Ten zamiast wydać wojskom Aleksandra bitwę, którą prawdopodobnie by wygrał salwował się ucieczką. Schwytał go jeden z wodzów Aleksandra - Ptolemeusz. Po chłoście i torturach został ukrzyżowany w Medii. Tak zapłacił za mord na Dariuszu.

Wyznaczając sobie cel jakim było podbicie całego znanego świata Aleksander postanowił zająć Indie. Udało mu się podbić Pendżab, ale z reszty Indii musiał zrezygnować i zarządzić odwrót. Podzielił armie na dwie części, jedna wróciła lądem, druga na statkach. Uporządkował sprawy w państwie, po czym chciał wyruszyć na Arabię, Italię i Kartaginę, jednak w 323 roku p.n.e. zachorował nagle i zmarł w Babilonie w wieku trzydziestu trzech lat. Od razu pojawiły się oczywiście hipotezy o otruciu władcy.

System zarządzania Persją opierał się na osobistych rządach Aleksandra wraz z hetairami oraz strażnikami osobistymi. Były to zwykle jednostki wybitne, co potwierdziło się już po śmierci Aleksandra. Naczelną władzę nad prowincjami stanowił centralny zarząd z chiliarchą na czele. W stosunku do ludności podbitej Aleksander dążył do jej przemieszenia z Macedończykami. Służyć temu miały mieszane małżeństwa, które sam zawarł z pochodzącą z Baktrii Roksaną jak i powoływanie Persów do służby wojskowej. Aleksander jako król perski przejął obyczaje, sposób zachowania, strój perski. To połączenie wpływów greckich i azjatyckich rozpoczęło nowy okres w dziejach kultury zwany hellenizmem. Postępowanie Aleksandra nie spotkało się jednak ze zrozumieniem Macedończyków, którzy zaczęli czuć się lekceważeni i odsuwani na drugi plan. Opozycja była jednak szybko i bezwzględnie przez Aleksandra łamana. Chciał przede wszystkim stworzyć nową macedońsko-perską elitę zarządzającą podbitymi prowincjami. Inaczej niż dotychczasowi władcy Persji postanowił spożytkować Aleksander zdobyte kruszce. Nie zamierzał ich trzymać w królewskim skarbcu, ale puścić w obieg, np. wybijając monety. Przyczyniło się to do ogromnego ożywienia gospodarki. Aleksander postanowił ożywić też handel, stąd budowa Aleksandrii mającej być centrum handlu imperium, zakładanie nowych portów i dróg. W czasie wyprawy Aleksander doskonale wykorzystywał propagandę. Rozpowszechniano wygodne dla Aleksandra pogłoski, dzieje wyprawy na chwałę zdobywcy spisywał historyk Kallistenes, a następnie przesyłał je w częściach do Grecji, gdzie od razu je publikowano. Za spisek wymierzony w osobę władcy Kallistenes zapłacił życiem w 327 roku p.n.e. Kancelaria Aleksandra dokładnie spisywała przebieg wyprawy stwarzając dokładny opis trasy.

Zarządzający imperium po śmierci Aleksandra tzw. diadochowie, będący jego zaufanymi towarzyszami i doradcami z posiadali zupełnie odmienną koncepcję porządku w państwie. Formalnie władza została podzielona pomiędzy syna Aleksandra i Roksany, który narodził się już po jego śmierci a przyrodniego brata Aleksandra- Arridaiosa. Faktycznie rządzili diadochowie, Seleukos zarządzał Babilonią, Lizymach Tracją, Antygonos Frygią, a Ptolemeusz Egiptem. Diadochowie Macedończyków uczynili grupą rządzącą, a podbite tereny miały służyć jedynie Macedonii jako zaplecze. Pośród diadochów istniały spory co do przyszłości monarchii, część z nich chciała zachowania jej jedności, cześć podziału. Ostatecznie w wyniku licznych wojen pomiędzy diadochami w 306 i 305 roku p.n.e. przyjęli oni tytuł królów, co oznaczało koniec jedności imperium Aleksandra. Około 280 roku p.n.e. doszło ostatecznie do powstania czterech państw hellenistycznych - Lagidzi rządzili w Egipcie, Palestynie, Fenicji i na Cyprze, Kassander w Macedonii i Grecji, Lizymach w Tracji i zachodniej Azji Mniejszej, zaś Seleukos w pozostałej części Azji Mniejszej, Syrii, Babilonii i Iranie. Po śmierci Lizymacha w trakcie wojny z Seleukosem w 281 roku p.n.e. ten ostatni stał się najpotężniejszym diadochem. Gdy jednak chciał zawładnąć też Macedonią został zamordowany. Po śmierci wszystkich diadochów ukształtowały się trzy główne dynastie - Antygonidów w Macedonii, Lagidów w Egipcie oraz Seleucydów w Azji. W azjatyckim państwie Seleucydów elitą stali się osadnicy macedońscy i greccy, będący wsparciem władzy królewskiej. Zakładano nowe czysto greckie osady, promowano i forsowano kulturę grecką kosztem rodzimej. Do większego znaczenia dojść można było jedynie będąc pochodzenia greckiego i zdobywszy greckie wykształcenie. Zakładano typowo greckie gimnazja, teatry, językiem urzędowym był grecki. Z Antiochii stanowiącej stolicę monarchii Seleucydów starano się uczynić ośrodek kultury greckiej.