W 1343r. został zawarty pokój wieczysty między Polską i Zakonem Krzyżackim. Od momentu jego podpisania przez długi okres nie miały miejsca żadne konflikty. Jednak Polacy, a zwłaszcza Wielkopolanie obawiali się zagrożenia, które upatrywali w państwach niemieckich. Trudno się było również Polakom pogodzić ze stratą Pomorza. Tymczasem Krzyżacy kupili od Brandenburgii Nową Marchię - chcieli odciąć Królestwo Polskie od Pomorza Zachodniego. Można powiedzieć, że chociaż nie było otwartego konfliktu, to panował okres tzw. zimnej wojny.
Właśnie taka sytuacja niejako popchnęła Polskę do zawarcia unii z sąsiednią Litwą, dzięki której a tronie Polskim panować mieli wielcy książęta litewscy, czyli Jagiełło i jego następcy. Przez zawarcie unii pogorszeniu uległy stosunki Litwy z Zakonem.
Jagiełło prowadził chrystianizację na Litwie, a Krzyżacy, nie zważając na jego poczynania, nadal prowadzili ekspansję na tych ziemiach. Jagiełło dążył do opanowania Żmudzi, gdzie mieszkała rdzenna ludność litewska, a obszar ten oddzielał Zakon Pruski od Zakonu Kawalerów Mieczowych, który panował w Inflantach.
Początkowo po zawarciu unii Polska wysyłała jedynie na Litwę posiłki wojskowe, które miały pomóc jej mieszkańcom w walce z Krzyżakami. Tymczasem dwie wrogie sobie strony przygotowywały się do wojny. Na Litwie w imieniu Jagiełły rządził książę Witold. Poparł on powstanie, które wybuchło na Żmudzi, co sprowokowało Zakon do wypowiedzenia wojny Litwie. Polacy postanowili wesprzeć Litwę w zbliżającym się konflikcie. W 1409r. Krzyżacy uderzyli na Polskę, ale postanowiono zawrzeć roczny rozejm, ponieważ żadna strona nie była przygotowana do wojny.
Obie strony prowadziły intensywne przygotowania do bezpośredniego starcia. Do Zakonu wstąpiło wielu rycerzy z zachodniej części Europy, gdyż chcieli oni walczyć z pogańskim krajem, jakim była Litwa. Zakon wynajął również oddziały zaciężnej piechoty. Natomiast Polska i Litwa mobilizowała rycerzy z całego obszaru monarchii. Po stronie polskiej stanęło Mazowsze oraz lenna Mołdawia, a Litwę poparli Tatarzy, którzy byli w tym czasie na wygnaniu.
Siły Polski i Litwy połączyły się dzięki przejściu wojsk polskich pod Czerwińskiem przez Wisłę. Udało się to dzięki zastosowaniu mostu pontonowego, który okazał się dużym sukcesem inżynieryjnym. Połączone siły przekroczyły granicę Prus. Do największej bitwy doszło pod Grunwaldem (Tannenberg, Stębak).
Początkowo to Krzyżacy odnosili sukcesy, ponieważ Litwini nie byli w stanie sprostać uderzeniu ciężkozbrojnej jazdy, co skończyło się ich ucieczką z pola bitwy. Tymczasem polskie rycerstwo sprostało atakowi. Gdy doszło do krzyżackiego natarcia pod wodzą Wielkiego Mistrza Krzyżackiego Ulrika von Jungingena, polska piechot zaatakowała z taką siłą, że bitwa zakończyła się porażką Zakonu. Z pomocą przyszli Polakom Litwini, którzy wrócili na pole bitwy. Większość dostojników zakonnych poniosła śmierć. Jednak Polakom nie udało się zdobyć twierdzy w Malborku ponieważ Litwa wycofała się z walk, a Krzyżacy zdążyli szybko wzmocnić jej obronę.
W 1411r. został zawarty pokój w Toruniu. Zgodnie z jego postanowieniami książę Witold otrzymał od Zakonu Żmudź, a Polska - Ziemię Dobrzyńską. Po tej klęsce Zakon Krzyżacki nie odzyskał swojej świetności.
Król Władysław Jagiełło podejmował jeszcze kilkakrotne walkę z Zakonem. Z pomocą przyszli mu wówczas czescy husyci, a ich przywódca Jan Zizka brał już udział w bitwie pod Grunwaldem, gdzie dowodził oddziałom czeskiej piechoty. Prowadzone wojny nie przyniosły jednak oczekiwanych rezultatów, a Krzyżacy unikali bezpośrednich starć, chroniąc się w swoich twierdzach.
Stopniowy upadek potęgi Zakonu, liczne wojenne zniszczenia, ciągłe podnoszenie podatków oraz trudności w prowadzeniu interesów z Polską doprowadziły do kształtowi Asię opozycji szlachty i miast, o zaowocowało utworzeniem w 1440r. Związku Pruskiego. W 1453r. Krzyżacy zdobyli zgodę cesarza na likwidację Związku Pruskiego oraz na wymierzenie kar wobec jego przywódców. To wywołało sprzeciw Związku i doprowadziło do wybuchu powstania rok później. Powstańcom udało się opanować część krzyżackich zamków. Zwrócili się oni do Kazimierza Jagiellończyka - króla Polski, o wcielenie pruskich ziem do Polski.
Monarcha zgodził się na inkorporację tych ziem, a następnie wypowiedział wojnę Krzyżakom, która otrzymało miano wojny trzynastoletniej. Co prawda Związek początkowo odniósł sukcesy, ale pospolite ruszenie poniosło klęskę pod Chojnicami. Okazało się wtedy, że bez wojsk zaciężnych żadne stron nie jest już w stanie prowadzić skutecznie walki.
Do roku 1460 szala zwycięstw przechylała się na stronę Zakonu, w późniejszym okresie w 1462r. Piotrowi Duninowi udało się pokonać siły krzyżackie na Jeziorem Żarnowiecki, a w 1463r. flota Związku odniosła zwycięstwo nad flotą krzyżacką na Zalewie Świeżym. W 1466r. został zawarty pokój toruński, który zakończył tę wyczerpującą wojnę. Pokój ten był wyrazem kompromisu między stronami. Państwo Zakonne zostało podzielone na Prusy Królewskie i Prusy Zakonne. Prusy Królewskie obejmowały Pomorze, Zemę Chełmińską, Warmię, Elbląg oraz Malbork. Prusy Zakonne, których stolicą został Królewiec, stały się związane zależnością lenna z Polską
Zakon Krzyżacki rozpadł się, ale Państwo Krzyżackie próbowało nie stosować się do założeń pokoju toruńskiego i odmawiało składania hołdu polskiemu królowi.
W 1519r. wybuchła kolejna wojna. Krzyżacy na czele z Wielkim Mistrzem Albrechtem von Hohenzollernem skorzystali z pomocy udzielonej im przez cesarstwa. Wojska polskie pod wodzą króla Zygmunta Starego weszły na teren Prus. W związku z przewagą polskich sił zdecydowano się na rozejm.
Hohenzollern rozwiązał Zakon, przeszedł na protestantyzm, a państwo przekształcił w księstwo świeckie. Postanowił również złożyć hołd lenny polskiemu królowi.
Polska zgodziła się na takie rozwiązanie. W 1525r. na Rynku Głównym w Krakowie Albrecht złożył królowi Zygmuntowi Staremu hołd lenny. Okazał się on lojalny lennikiem, starał się brać udział w życiu politycznym Polski, a sam został senatorem.
Tak zakończyła się historia stosunków polsko-krzyżackich. Zakon istnieje nadal, ale nigdy nie odzyskał swojej potęgi i politycznej władzy.