Zespół Downa (trisomia 21) jest najczęstszym zaburzeniem chromosomalnym. Wśród noworodków choroba ujawnia się z częstotliwością około 1 na 700 żywych urodzeń. Dla kobiet, które urodziły dziecko obciążone trisomią 21 chromosomu, ryzyko urodzenia kolejnego dziecka z tą wadą wynosi około 1%.
95% chorych cierpi z powodu "klasycznej" postaci trisomii wynikającej z obecności dodatkowego chromosomu 21 - kariotyp 47,XX,+21 lub 47,XY,+21. W takich przypadkach nie stwierdza się u rodziców żadnych zmian w kariotypie.
Od dawna obserwowano, że częściej na zespół Downa chorują dzieci starszych matek:
- dla kobiet w wieku 21-23 lata prawdopodobieństwo urodzenia dziecka obciążonego tą wadą wynosi około 0,5-0,7 na 1000 żywych porodów,
- w wieku 35 lat - około 3 na 1000,
- w wieku 40 lat - około 10 na 1000,
- w wieku 45 lat i starszym - około 25-34 na 1000 żywych porodów.
Narzucający się związek wzrostu częstości zachorowań dzieci wraz z wiekiem matki sugerował, że do nondysjunkcji pary chromosomów 21 dochodzi w drugiej fazie podziału mejotycznego, w wyniku, którego powstaje komórka jajowa i ciałko resztkowe. Badania polimorfizmu fragmentów restrykcyjnych DNA wykazały, że dodatkowy chromosom w większości przypadków pochodzi od matki, jednakże dotychczas nie wyjaśniono przyczyny, dla której tak się dzieje.
W około 4% przypadków trisomii 21 chromosomu dodatkowy materiał chromosomalny jest wynikiem translokacji. W tych przypadkach do translokacji dochodzi w trakcie gametogenezy, lub - co jest znacznie częstsze - jedno z rodziców jest nosicielem translokacji zrównoważonej, obejmującej chromosom 21 i inny akrocentryczny chromosom na przykład 22. Do wystąpienia pełnoobjawowego zespołu Downa z wszystkimi charakterystycznymi zaburzeniami fenotypowymi wystarczy translokacja stosunkowo niewielkiej części chromosomu 21: a mianowicie 21q22.2 do 21q22.3. Interesujące, że obserwowana częstość powstawania trisomii 21 u dzieci rodziców-nosicieli translokacji jest z niejasnych powodów znacząco niższa od teoretycznej, wynoszącej 1:3.
Około 1% ogółu pacjentów cierpiących na zespół Downa stanowią chorzy z mozaikowatością, których tkanki składają się z przemieszanych w różnych proporcjach prawidłowych somatycznych komórek diploidalnych i komórek zawierających dodatkowy chromosom 21. Ilość komórek wykazujących kariotyp trisomiczny uzależniona jest od tego, na jak wczesnym etapie embriogenezy doszło do nondysjunkcji w jednej z komórek. Podobnie zmienne jest nasilenie objawów. Przypadki trisomii 21 związane z mozaikowatością i z translokacją są niezależne od wieku matki.
Objawy kliniczne zespołu Downa są zwykle trudne do przeoczenia. Od lat uwagę lekarzy zwracał "płaski" profil twarzy, skośny przebieg szczelin powiekowych, hiperteloryzm, płaska nasada nosa i nakątne fałdy nadające twarzom chorych charakterystyczny wygląd, z powodu, którego zaburzenie to znane było jako "mongolizm". Dodatkowo stwierdza się tak zwane plamki Brushfielda na tęczówce, zmniejszenie nosa, małżowin usznych (nisko osadzonych i często zniekształconych) oraz żuchwy. Czaszka i szyja są krótkie, ta ostatnia zwykle "płetwiasta". Dłonie, krótkie i szerokie, w ponad 3/4 przypadków wykazują obecność pojedynczej, poprzecznej bruzdy (tak zwana "małpia bruzda"), a często również zakrzywienie piątego palca. Często stwierdzanym objawem jest także duży odstęp pomiędzy pierwszym i drugim paluchem stopy. Zewnętrzne narządy płciowe są niedorozwinięte, a napięcie mięśniowe obniżone. Chorzy są zwykle niscy, ich wzrost nie przekracza 150 cm.
Stałym objawem jest upośledzenie umysłowe, zwykle znacznego stopnia - około 80% chorych wykazuje IQ w granicach 25-50. Wyższy IQ wskazuje na różnego stopnia mozaikowatość. Trisomia 21 odpowiada za ponad 30% wszystkich przypadków ciężkiego i umiarkowanego upośledzenia umysłowego u dzieci oraz za opóźnienie ich rozwoju zarówno emocjonalnego jak i ruchowego.
Oprócz opisanych wyżej zaburzeń fenotypowych i upośledzenia umysłowego u chorych często ujawniają się wady narządów wewnętrznych. Około 40% pacjentów cierpi z powodu wrodzonej wady serca, zazwyczaj wynikających z zaburzenia rozwoju poduszeczek wsierdziowych, które prawidłowo, około 5 tygodnia życia płodowego, tworzą przegrodę pośrednią, rozdzielającą prawe i lewe ujście przedsionkowo-komorowe; następnie powyżej i poniżej niej powstaje przegroda, odpowiednio, międzyprzedsionkowa i międzykomorowa. Zazwyczaj są to wady dotyczące przegród międzyprzedsionkowej lub międzykomorowej, wady zastawek przedsionkowo-komorowych, rzadziej przetrwały przewód tętniczy Botalla. Wady te stanowią najczęstszą przyczynę zgonów w wieku noworodkowym i niemowlęcym.
Na drugim, co do częstości miejscu są wady przewodu pokarmowego (zwężenie lub niedrożność zazwyczaj na poziomie przełyku lub jelita cienkiego, rzadziej odbytu), a rzadziej stwierdza się wady układu moczowego i kostnego (wrodzone zwichnięcie stawów biodrowych) oraz niedoczynność tarczycy.
Wśród dzieci chorych na zespół Downa występuje około 10 - 20 razy wyższe ryzyko zachorowania na ostrą białaczkę, zarówno limfoblastyczną jak i mieloblastyczną. Przypuszczalnie jest to związane z występowaniem nadmiaru białek takich jak na przykład czynnik transkrypcyjny związany z karłowatością odgrywający rolę w ostrej białaczce mieloblastycznej i wiele innych. Jednakże przeprowadzone niedawno w Danii badania epidemiologiczne dużej grupy chorych wykazały, że zachorowalność na białaczki jest wyższa wśród dzieci do lat 4 i nieco większa również u starszych chorych; za to zmniejsza się wśród nich zachorowalność na guzy lite. Wiąże się ów fenomen z hipotetycznym(i) antyonkogenem(ami) zlokalizowanym(i) na chromosomie 21, mającymi występować w szczególnie dużych ilościach kopii w przypadkach trisomii tego chromosomu.
Także układ immunologiczny chorych jest w pewnym stopniu upośledzony, predestynując ich do zapadania na ciężkie infekcje, głównie dolnych dróg oddechowych oraz na rozwój chorób autoagresyjnych, szczególnie dotyczący tarczycy. Podłoże molekularne tych zaburzeń, związanych w większości przypadków z odpowiedzią komórkową, jest jak dotychczas nieznane.
Obecnie niemal 80% chorych z zespołem Downa przeżywa więcej niż 30 lat. Mężczyźni są bezpłodni, kobiety w niewielkim odsetku przypadków mogą mieć dzieci, jednakże połowa potomstwa cierpi na trisomię 21. Niemal wszyscy chorzy z trisomią 21 po 40 roku życia zapadają na chorobę Alzheimera, nasilającą w znacznym stopniu objawy niedorozwoju umysłowego.
