W celu uniemożliwienia przeprowadzenia uchwał Sejmu czteroletniego i utrzymania dotychczasowej struktury państwowej, część magnaterii zawiązała tak zwaną Konfederację targowicką. Do ustalenia jej powstania doszło w Petersburgu 27 kwietnia 1792 roku, natomiast 14 maja zawiązano ją na Ukrainie w Targowicy będącej własnością Potockiego. Konfederacja uchwalona została pod przywództwem magnaterii kresowej: S.S Potockiego, F.K Branickiego, S. Rzewuskiego i S. Kossakowskiego. Głównymi celami Targowicy było storpedowanie postanowień konstytucji 3 maja, oraz podzielenie Polski na niezależne rewiry zarządzane przez magnatów. Konfederaci zarzucali władzy despotyzm i naśladownictwo francuskiego ustroju. Przywódcy spisku zwrócili się z prośbą o pomoc do Carycy Katarzyny II. Wkrótce Rosja podjęła interwencję zbrojną z siłami stutysięcznego wojska. Doszło do wojny polsko-rosyjskiej. Działania zbrojne trwały od maja do lipca roku 1792. Polska wojnę tę przegrała. 23 lipca 1792 roku Caryca Katarzyna zażądała aby król Stanisław August przystąpił do konfederatów i poddał się. Nie zamierzała ona przeprowadzać rozwiązań ugodowych ze względu na małe poparcie jakim cieszyła się Targowica. Po rozpatrzeniu żądań strony rosyjskiej, pomimo licznych sprzeciwów wielu przedstawicieli elit, zadecydowano o zaprzestaniu dalszego oporu. Król Stanisław August poparł Konfederację wierząc, że uchroni tym samym Rzeczpospolitą od zbrojnej interwencji ze strony Prus.

Ostatecznie Konfederacja przejęła władzę, a wyznaczonym organem do jej sprawowania stała się Generalność Konfederacji Targowickiej. Niedługo po zakończeniu działań wojennych, zwolennicy konstytucji trzeciomajowej doznali licznych prześladowań. Pod kontrolą targowiczan znalazły się gazety, publikacje, a nawet korespondencja. Stopniowo przywracano w Polsce stan sprzed uchwalenia ustawy zasadniczej. Mimo nadziei Stanisława Augusta, armia pruska wkroczyła na tereny Wielkopolski, a wkrótce nastąpił II rozbiór Polski. Spowodowało to powszechną niechęć do Targowicy, a jej członkowie w niedługim czasie zostali odsunięci na margines życia politycznego. Sama konfederacja targowicka uległa likwidacji na sejmie w Grodnie w 1793 roku. Anarchia gospodarczo-polityczna doprowadziła do emigracji wielu zasłużonych uczestników Sejmu Czteroletniego.