Fenyloketonuria (PKU) jest chorobą spowodowaną brakiem hydroksylazy fenyloalaninowej (PAH) - enzymu odpowiedzialnego za przekształcenie fenyloalaniny w tyrozynę. W organizmie osób posiadających funkcjonalną hydroksylazę PAH część fenyloalaniny ulega konwersji do tyrozyny, a reszta włączana jest do łańcuchów polipeptydowych białek. Brak tego enzymu powoduje gromadzenie się dużych ilości fenyloalaniny oraz jej niebezpiecznych pochodnych (kwasy fenylopirogronowy, fenylomlekowy i fenylooctowy) szczególnie w moczu i krwi, ale także w innych płynach ustrojowych. Blokada tego szlaku przemian prowadzi do 20-krotnego wzrostu stężenia tego aminokwasu u ludzi chorych, w porównaniu z ludźmi zdrowymi. W konsekwencji dochodzi do uszkodzenia ośrodkowego układu nerwowego i rozwoju upośledzenia umysłowego. Chorzy wyróżniają się także szczególnie jasną karnacją. U dzieci, które nie są poddane leczeniu, rozwija się wyraźne upośledzenie umysłowe, cechuje je także drażliwość i przygnębienie, czemu można zaradzić stosując dietę ubogą w fenyloalaninę.
Fenyloketonuria rozwija się w przypadku braku dominującego autosomalnego allelu kodującego hydroksylazę fenyloalaninową (jest to cecha recesywna). Osobniki heterozygotyczne, stanowiące około 1,5% populacji, zewnętrznie wydają się zdrowe, jednakże również one wykazują obniżone stężenie enzymu we krwi, co idzie w parze ze zwiększoną ilością fenyloalaniny w organizmie.
Gen kodujący PAH, złożony z 13 eksonów (57 - 892 pz) i 12 intronów (1 - 24 tys. pz), zlokalizowany jest na długim ramieniu chromosomu 12. Klasyczna postać fenyloketonurii bezpośrednio spowodowana jest zamianą argininy na tryptofan w enzymie, wywołaną zamianą cytozyny na tyminę w eksonie 12. Okazało się jednak, że przyczyny tej choroby mogą tkwić także w pewnych mutacjach translacyjnych, które powodują zaburzenia w syntezie białek na poziomie translacji.
Miejscem, w którym zachodzi ekspresja genu kodującego ten enzym jest wątroba. Znacznie ogranicza to możliwość wykrycia choroby w okresie życia płodowego, korzystając z typowych metod diagnostyki prenatalnej, ponieważ pozwalają one na poszukiwaniu niewłaściwych białek w hodowlach komórek płodu, komórek trofoblastu i komórek z płynu owodniowego. U noworodków stosowany jest przesiewowy test Guthrie'go, umożliwiający stwierdzenie wysokiego stężenia kwasu fenylopirogronowego w moczu chorych dzieci. Najczęściej jednak przeprowadzana jest inna próba, a mianowicie do krwi badanego dziecka wprowadzana jest fenyloalanina, która w przypadku obecności hydroksylazy jest rozkładana, co oczywiście wyklucza chorobę. U dziecka, u którego stwierdzono brak enzymu, wprowadzana jest dieta uboga w fenyloalaninę, tzn. dieta zawierająca dokładnie tyle aminokwasu, ile organizm wymaga do prawidłowego rozwoju, czyli do wzrostu i syntezy białek. Jest to warunkiem koniecznym do uniknięcia niedorozwoju umysłowego, który może być spowodowany powstawaniem toksyn (pochodnych fenyloalaniny) nieodwracalnie uszkadzających delikatną kankę mózgu. Jest to bardzo ważne, ponieważ dzieci obarczone tą mutacją rodzą się normalne, lecz przed upływem pierwszego roku życia ujawniają się poważne ułomności, jeśli nie stosowane jest leczenie.
Fenyloalanina to aminokwas aromatyczny, ściśle egzogenny. W organizmie w reakcji katalizowanej przez 4-monooksygenazę fenyloalaninową, pierścień aromatyczny fenyloalaniny utleniany jest w obecności tlenu cząsteczkowego, powstaje wówczas tyrozyna i woda.
Około 1 % liczby pacjentów przebywających w zakładach chorób umysłowych to chorzy na fenyloketonurię. Histologicznie cechują się obniżoną masą mózgu i nieprawidłowościami w budowie otoczki mielinowej. Są to ludzie młodzi, ponieważ połowa z nich umiera przed ukończeniem 20 roku życia, a część przed 30-tym. Pewnym wyznacznikiem może być współczynnik inteligencji, który w grupie osób, u których leczenie rozpoczęto po ukończeniu pierwszego roku życia, wynosi średnio 53, natomiast u tych chorych, którzy objęci byli prawidłowym leczeniem tuż po urodzeniu przyjmuje średnią wartość 93. Statystycznie 1 na 20 000 noworodków, jest chory na fenyloketonurię.
