Podczas kampanii wrześniowej najpierw dowodził Garnizonem Baranowicze, by następnie objąć dowództwo nad Grupą Operacyjną Kawalerii. Po agresji sowieckiej 17 września 1939 r. jednostki Andersa walczyły z Armią Czerwoną. W czasie starć z wrogiem generał został dwukrotnie ranny i wzięty do niewoli. Kilka miesięcy później, w lutym 1940 r. przewieziono go do moskiewskiego, centralnego oddziału NKWD na Łubiance, a tam wielokrotnie przesłuchiwano i torturowano.

Anders nie zgodził się jednak na przejście na stronę rosyjską. Jego uwolnienie to wynik podpisania układu Sikorski-Majski. Pozwolił on bowiem na odbudowanie relacji na linii Polska – ZSRR. W sierpniu 1941 r. Władysław Anders dowodził Polskimi Siłami Zbrojnymi w ZSRR, a następnie stanął na czele Armii Polskiej na Wschodzie. W tym czasie generał mocno angażował się również w działalność polityczną. Przez długi czas pozostawał w konflikcie z gen. Władysławem Sikorskim: został nawet oskarżony o udział w domniemanym zamachu na generała. W 1943 r. Andersa mianowano dowódcą 2. Korpusu Polskiego. W maju 1944 r. Polacy pod jego dowództwem wygrali bitwę pod Monte Cassino i zdobyli Bolonię. Działania te nie wpłynęły jednak na decyzje podjęte podczas konferencji w Jałcie. Jej wynikiem było pozostawienie Polski pod sowiecką strefą wpływów, z czym generał Anders nie chciał się zgodzić. W proteście dążył do wycofania polskich oddziałów z walki i próbował interweniować u premiera Wielkiej Brytanii. Zakończeniem misji 2. Korpusu była kapitulacja oddziałów niemieckich na terenie Włoch w 1945 r.