1. Zmiany wywołujące choroby genetyczne.

Zmiany w strukturze materiału genetycznego, pojawiające się nagle, nazywane są mutacjami. Jeśli występują one w komórce płciowej są trwale dziedziczone. Mutacje są przeważnie szkodliwe dla organizmu, a nawet mogą prowadzić do zgonu mówi się wtedy o mutacjach letalnych. Geny letalne sprzężone z płcią, mogą być przekazywane jako geny recesywne z pokolenia na pokolenie jedynie przez osobniki żeńskie. Geny letalne dominujące prowadzą do zgonu przed uzyskaniem dojrzałości płciowej, nie są, więc dziedziczone. W przyrodzie znane są mutacje wsteczne, gdy zmutowany gen może wrócić do stanu normalnego. Cechą mutacji jest, zatem również ich odwracalność.

Istnieją dwa podstawowe typy mutacji:

  • Genowe,
  • Chromosomowe.

W mutacjach genowych zmiany dotyczą budowy chemicznej materiału genetycznego tzn. zamiany, dodania lub wypadnięcia jednej pary lub kilku zasad w DNA, lub też jednej lub kilku zasad w RNA. Powoduje to syntezę odmiennych białek lub ich brak. Mutacje chromosomowe są następstwem zmiany ogólnej liczby lub budowy chromosomów. Czynnikami powodującymi mutacje są: substancje chemiczne, promieniowanie jonizujące (np. promienie rentgenowskie) oraz wirusy. Mimo dużej trwałości struktur molekularnych materiału genetycznego, efekty energetyczne szkodliwych czynników działających na organizm mogą być tak duże, że powodują pękanie wiązań między atomami i zmiany w budowie genów. Mutacje samoistne zdarzają się bardzo rzadko

Fenotyp mutanta, czyli zespół jego cech, może być wynikiem zmiany położenie genu lub części chromosomu wraz z zawartymi w nim genami oraz zmiany liczby chromosomów, a więc zmiany struktury genomu. Zmiany położenia genu lub części chromosomu mogą być spowo­dowane deficjencją, delecją, duplikacją, inwersją, substytucją i translokacją. Deficjencja jest to utrata odcinka chromosomu, zaś zmiana pojedynczego genu lub jego części nazywana jest delecją. Duplikacja jest to podwojenie określonego fragmentu chromosomu a zmiana taka w pojedynczym genie nosi nazwę wstawienia. Inwersja polega na przerwaniu chromosomu w dwóch miejscach i ułożeniu fragmentu zawartego między nimi w odwrotnej kolejności. Substytucję definiuje się jako wymianę części chromosomu na inną, a translokację, jako przyłą­czenie fragmentu chromosomu do innego chromosomu, niehomologicznego.

I tak osobniki lub komórki zawierające odbiegającą od normy liczbę chromo­somów nazywane są aneuploidami. Aneuploidalność powstaje zwykle wskutek zaburzeń w koniugacji i segregacji chromosomów w trakcie mejotycznego podziału komórki.

Osobniki zawierające o jeden chromosom mniej w podwójnym, diploidalnym zespole nazywane są mononosomikami (2n - 1), osobniki zawierające jeden chromosom dodatkowy nazywane są trisomikami (2n + 1) a te zawierające dwa chromosomy dodatkowe zwane są tetrasomikami (2n + 2).

2. Mutacje genowe

Geny wyznaczają daną cechę i tym samym determinują powstanie białka czynnego enzymatycznie. Mutacje genowe powodują tzw. bloki meta­boliczne, które są wynikiem nieprawidłowej czynności danego genu lub wręcz braku tego genu. Następstwem tego jest zahamowanie albo wypaczenie określonej przemiany biochemicznej w organizmie, objawiające się najczęściej w postaci tzw. bloków enzymatycznych.

Znany jest cały szereg uwarunkowanych genetycznie zabu­rzeń w przemianach aminokwasów fenyloalaniny i tyrozyny. Brak odpowiedniego enzymu powoduje brak przejścia

L-fenyloalaniny w tyrozynę i prowadzi do ciężkiej choroby, zwanej fenyloketonurią. Do podobnych schorzeń należy też tyrozynoza, w której w związku z brakiem odpowiedniego enzymu występuje zahamowanie przejścia p-hydroksyfenylopirogronianu w kwas homogentyzynowy, oraz alkaptonuria, związana z zahamowaniem przejścia kwasu homogentyzynowego w maleilooctowy. Schorzenia te nie pozwalają na prawidłową przemianę fenyloalaniny, tyrozyny i ich pochodnych do kwasów fumarowego i

acetooctowego, spalanych następnie do dwutlenku węgla i wody. Brak odpowiednich enzymów (np. tyrozynazy) uniemożliwia także przejście tyrozyny w związki melaninowe lub w hormony tarczycy. Klasycznym przykładem bloków metabolicznych są też genetycznie uwarun­kowane zaburzenia syntezy hormonów kory nadnerczy. Prekursorem wszystkich grup hormonów kory nadnerczy jest cholesterol. W prawidłowym łańcuchu metabolicznym powstają ketosteroidy i kortykosteroidy, czyli mineralokortykosteroidy i glikokortykosteroidy.

Wynikiem mutacji genowych są też choroby krwi spowodowane patologiczną budową hemoglobiny tzw. hemoglobinopatie i methemoglobinopatie. Przykładem hemoglobinopatii są: niedokrwistość sierpowata i talasemia. W niedokrwistości sierpowatej wy­stępuje tzw. hemoglobina S. W chorobie tej krwinki czerwone przybierają postać sierpowata zamiast normalnej formy dysku. Jest to przyczyną ciężkiej niedokrwistości hemolitycznej, powodującej przedwczesną śmierć. W talasemii określanej jako niedokrwistość rejonu Morza Śródziemnego budowa hemoglobiny jest tak zmieniona, że powoduje niedokrwistość hemolityczną z niedorozwojem fizycznym i umysłowym. W methemoglobinopatiach (hemoglobina M) istotą zaburzeń jest zwiększone utlenianie żelaza dwuwartościowego (Fe2+) hemoglobiny do trójwartościowego (Fe3+), co powoduje zaburzenia w przenoszeniu tlenu w organizmie.

3. Mutacje chromosomowe

Prawidłowe współdziałanie genów zależy od obecności podwójnej liczby, alleli w każdej komórce ciała, czyli komórce somatycznej. Czasem wskutek nieprawid­łowego podziału lub nieprawidłowego rozmieszczenia chromosomów zamiast jednej pary genów alleli mogą wystąpić trzy lub jeden gen. Istnieją dwie przyczyny takiej anomalii. W jednym przypadku w czasie podziału komórki nie dochodzi do rozejścia się dwóch siostrzanych chromo­somów do przeciwległych biegunów komórki. W wyniki tego u człowieka powstaną komórki: jedna z 47, a druga z 45 chromosomami, przy czym trzeba pamiętać, że normalna komórka ma 46 chromosomów. Drugą przyczyną jest wolniejsze przemiesz­czanie się jednego z chromosomów do bieguna komórki niż pozostałych. W momencie podziału komórki znajduje się on w jej środku- w miejscu podziału i zostaje wydalony z komórki; u człowieka powstaną wówczas komórki: jedna z 46, a druga z 45 chromosomami. Stany takie są przekazywane na następne pokolenie a są, więc dziedziczone przez następne pokolenie.

Następstwem jednej z tych nieprawidłowości jest zespół Downa, zwany też trisomią 21 pary chromosomów. Nazwany jest tak, ponieważ charakteryzuje się dodatkowym chromosomem w 21 parze alleli. Nazwa choroby pochodzi od charakterystycznej zmiany w budowie fałd powiekowych. Inne wady w tej chorobie dotyczą twarzoczaszki, języka, dłoni. Występuje również niedorozwój fizyczny i umysłowy oraz ciężkie wady serca. Częstość występowania zespołu Downa zwiększa się wraz z wiekiem matki, nie zależy natomiast od wieku ojca ani od liczby przebytych ciąż. Podobnie bardzo ciężki przebieg ma zespół Edwarda zwany trisomią 15 pary chromosomów charakteryzujący się licznymi wadami rozwojowymi twarzoczaszki i wadami serca. Inna ciężką chorobą genetyczną jest zespół Patau'a czyli trisomia 17pary chromosomów objawiająca się głuchotą, niedorozwojem umysłowym i wadami krążenia.

Jeśli w trakcie podziału mejotycznego, w procesie tworzenia się plemników i komórek jajowych, nastąpi nieprawidłowe rozejście się chromosomów, powstaną anomalie rozwojowe. Gdy chromosomy nie rozejdą się przy podziale spermatocytów, powstaną plemniki zawierające podwójną liczbę chromosomów XY i nie zawierają w ogóle chromosomów 0. Przy zapłodnieniu prawidłowa komórka jajowa X połączy się z plemnikiem XY lub 0. W następstwie powstanie zespół Klinefertera XXY. Jest to rodzaj obojnactwa, z obniżoną czynnością rozrodczą i wewnątrzwydzielniczą jąder. Powstają osobnicy eunuchoidalni z powiększonymi sutkami, niedorozwiniętymi jądrami i prąciem. Może powstać też zespół Turnera X0 ze znacznym niedorozwojem jajników i drugorzędowych cech płciowych. Często tez występują zaburzenia roz­wojowe, fizyczne i umysłowe.

Istnieją również choroby dziedziczne związane nie z wadliwą liczbą chromosomów, ale z zaburzeniami genowymi w obrębie chromosomów X i Y. Do chorób tych należą m.in. hemofilia, czyli krwawiączka, daltonizm i choroba Lambertów. Hemofilia i daltonizm dotyczą chromosomu X i dziedziczą się w sposób recesywny. W związku z tym chorują na nie mężczyźni, natomiast kobiety przekazują te wady. Kobiety nie chorują, gdyż do ujawnienia się tej recesywnej cechy nie dopuszcza równoważący ją drugi, prawidłowy chromosom X. Mężczyzna posiada tylko jeden chromosom X, w związku, z czym taka nieprawidłowa cecha musi się ujawniać. W wyjątkowych przypadkach hemofilia i daltonizm mogą ujawniać się u kobiet, gdy oba chromosomy X obarczone są tą cechą. Mogłoby to nastąpić wtedy, gdy małżeństwa byłyby zawierane pomiędzy krewnymi.

Hemofilia jest skazą krwotoczną, polegającą na zaburzeniu krzepnięcia krwi. Występuje w kilku postaciach, w zależności od braku odpowiedniego czynnika krzepnięcia. Najczęściej defekt dotyczy czynnika VII, czyli tzw. globuliny antyhemofilowej. Daltonizm polega na zaburzeniu widzenia barwnego, czyli braku widzenia jednej z barw. Najczęściej polega na tym, że osoba nie rozróżnia koloru zielonego i czerwonego. Choroba Lambertów dotyczy chromosomu Y, dlatego też nie jest istotne, czy jest to wada dominująca czy recesywna. Przenosić ją mogą i chorować na nią tylko mężczyźni, i to wszyscy w pierwszym pokoleniu tzn., że chory ojciec przenosi tę cechę na wszystkich synów. Choroba ta polega na nadmiernym rogowaceniu skóry tułowia.