Podłoże genetyczne mukowiscydozy

Jest to choroba genetyczna, wrodzona. Oznacza to, iż dziecko nie nabywa tej choroby w życiu osobniczym, ale się z nią rodzi. Jest ona wynikiem punktowej mutacji genu CFTR, odkrytego w 1989r. Gen ten koduje białko cftr. Jest ono białkiem błonowym, mającym cechy kanału jonowego. Transportuje on jony chlorkowe i sodowe. Gen CFTR jest zlokalizowany na ramieniu q (czyli długim), chromosomu 7. Jest dziedziczony autosomalnie recesywnie. Autosomalnie oznacza, iż nie jest związane z płcią. Natomiast recesywnie oznacza, iż choroba ta uwidacznia się u homozygot, które mają dwa wadliwe chromosomy z siódmej pary. U heterozygot, które posiadają tylko jeden wadliwy chromosom z siódmej pary mogą, występować niewielkie zmiany w transporcie jonów, ale nie ma to wyraźnego odzwierciedlenia klinicznego. Te heterozygoty są nazywane nosicielami wadliwego genu.

Mukowiscydoza jest nazywana chorobą rasy białej, bowiem zdecydowanie częściej uwidacznia się wśród osobników tej rasy. Jej częstość występowania to około 1/2500 noworodków. Wśród osobników pozostałych ras częstość ta wynosi około1/25000. Nosiciele tego wadliwego genu to około 5% populacji rasy białej.

Gen CFTR występuje w wielu formach, stwierdzono ich już ponad 600. Najczęściej za wystąpienie mukowiscydozy odpowiada delta F508.

Obecne sposoby leczenia tej choroby nie przynoszą najlepszych wyników. Leczenie objawowe rozwinięte jest do tego stopnia, iż średni wiek , jakiego dożywają pacjenci, to nawet trzydzieści lat. Jest to jednak nadal choroba nieuleczalna, lecz oczekujemy na rychłe wyniki terapii genowej, która umożliwi wprowadzenie do wadliwego garnituru chromosomalnego genu, kodującego właściwy kanał jonowy.

Objawy kliniczne:

Wadliwy transport jonów chlorkowych i sodowych wpływa na produkcję, przez chory organizm, nadmiernych ilości gęstego lepkiego śluzu. Oprócz tego nieprawidłowy skład ma także wiele innych płynów ustrojowych jak pot, śluz w oskrzelach, ślina, sok trzustkowy, żółć. Ich niewłaściwa konsystencja oraz składniki wpływają na liczne objawy chorobowe ujawniające się ze strony przede wszystkim układu oddechowego, ale także i pokarmowego. Mukowiscydoza występuje jako choroba płucna, brzuszna i płucno - brzuszna. Zaburzenia ze strony układu oddechowego są widoczne u ponad 90% chorych. Produkowany gęsty, lepki śluz powoduje niedrożność oskrzeli, co wpływa na rozwijanie się duszności. Od pierwszych dni życia dziecka może występować męczący, uciążliwy kaszel (występujący najczęściej po nocy). Układ rzęskowy nie jest w stanie usunąć tak dużej ilości śluzu, dlatego staje się on idealnym podłożem do rozwoju bakterii (głównie gronkowca złocistego - Staphhylococcus aureus oraz pałeczki ropy błękitnej). Stąd też u dzieci występują nawracające zapalenia płuc i oskrzeli. Oprócz tego, często u dzieci starszych, występują chroniczne zapalenia śluzówki zatok szczękowych i czołowych, z towarzyszącymi im polipami.

Dlatego u noworodków, głównych celem jest zapobieganie zakażeniom, ponieważ są one niezwykle podatne na płucne powikłania.

Zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego (forma brzuszna) pojawiają się u około 75 % chorych. Śluz blokuje przewody wyprowadzające trzustki stąd też, w jelitach jest niedobór enzymów przez nią produkowanych, takich jak lipaza trzustkowa, trypsyna, chymotrypsyna, egzopeptydazy i amylaza trzustkowa.

Wpływa to na zaburzenia trawienia i zaburzenia wchłaniania. Osoba chora wydala obfite stolce tłuszczowe, zawierające resztki niestrawionych pokarmów.

Niedomogi trzustki uniemożliwiają pokrycie energetycznego zapotrzebowania organizmu jak i jakościowego zapotrzebowania (niedobory niezbędnych nienasyconych kwasów tłuszczowych, białka, witamin rozpuszczonych w tłuszczach - A, D, E, K, związków mineralnych - mikro i makroelementów).

Często występuje wypadanie odbytnicy i niedrożność jelit. U noworodków jest spotykany brak smółki. Jest to najwcześniejszy objaw choroby spotykany u 20 % chorych noworodków. W badaniach radiologicznych jamy brzusznej widoczne jest rozdęcie pętli jelitowych a także niedrożność smółkowa jelit, tak zwany DIOS=distal intestinal obstruction syndrom. Przejawia się ona bólami brzucha i guzowatością w prawym podbrzuszu. U chorych (u ponad 10 % powyżej 25 roku życia) często rozwija się cukrzyca (diabetes).

Do innych objawów należy zaliczyć: opóźnienie rozwoju fizycznego, upośledzony rozwój mięsni, wtórny niski wzrost, niepłodność u mężczyzn (będącą wynikiem zaporowej azoospermii), refluks żołądkowo - przełykowy, przedłużającą się żółtaczką noworodkowa, kamica żółciowa, marskość wątroby, niewydolność sercowa prawokomorowa. Ze względu na nadmierną utratę elektrolitów przez gruczoły potowe, może dochodzić do zapaści, dotyczącej głównie niemowląt podczas upałów jak i w gorączce.

Diagnostyka:

*test potowy - jest to test powszechnie stosowany i ogólnie dostępny. W pocie stwierdza się wyższe stężeni jonów chlorkowych i sodowych. Ich wartości przekraczają 60 mili mol/ litr. U osób zdrowych stężenie to wynosi 20 do 40 mili mol / litr. Jednak podwyższone wartości nie wskazują jednoznacznie na Mukowiscydoza, ponieważ występują w innych chorobach jak niewydolność korowa nadnerczy, moczówka prosta pochodzenia nerkowego, ciężkie niedożywienie, niedoczynność tarczycy, mukopolisacharydoza, niedoczynność przysadki. Dlatego w przypadkach wątpliwych należy wykonać test supresji 9-alfa-fludrocortisonem przez kolejne dwa dni.

*test różnicy potencjałów w jamie nosowej - u chorych na mukowiscydozę występuje zwiększona, bardziej ujemna różnica potencjałów w jamie nosowej niż u zdrowych. Pomiar polega na wprowadzeniu elektrody (tak zwany cewnik Foley'a) poniżej małżowiny dolnej (concha nasalis inferior). Badanie jest stosowane u chorych z ujemnym testem potowym, u których zauważono objawy mukowiscydozy.

Jednoznacznie na mukowiscydozę wskazuje badanie DNA wykazujące obecność mutacji dwóch homologicznych genów siódmej pary chromosomów. Pomimo występowania ponad 600 rozpoznanych rodzajów mutacji tego genu, tylko kilka z nich jest oznaczanych w praktyce klinicznej.

Leczenie:

Leczenie objawowe jest zależne od formy choroby, na jaką cierpi pacjent. W zmianach płucnych stosowane są liczne antybiotyki w formie aerozolu, doustnej i dożylnej. Forma aerozolu jest najlepiej przyswajalna, najszybciej się wchłania i może być podawana w najniższej dawce. Antybiotyki te mają zapobiegać rozwijaniu się bakterii na śluzowym podłożu. Oprócz tego stosowane są leki o działaniu mukolitycznym - rozrzedzającym śluz a także leki o działaniu rozszerzającym oskrzela i oskrzeliki. Działanie mukolityczne mają DNA - azy, enzymy o litycznym działaniu na DNA. Ma to znaczenie, ponieważ białe ciałka krwi (leukocyty) przeprowadzając reakcję odpornościową ulegają rozpadowi, przez co uwalniają DNA. A właśnie DNA jest głównym czynnikiem zwiększającym lepkość śluzu. Stosowane są także: terapia tlenowa, a także przy całkowitej niewydolności płucnej - przeszczepy płuc. Wdrażane są również elementy fizjoterapii, w celu poprawienia drożności oskrzeli.

Leczenie formy brzusznej polega przede wszystkim na stosowaniu właściwej diety, wysokokalorycznej i bogatej w witaminy(A,D,E, K), makro i mikroelementy. Podaje się także enzymy trzustkowe w formie tabletek mające na celu poprawę trawienia jak i wchłaniania.

Niestety wyżej opisane leczenie jest leczeniem tylko objawowym i do dna dzisiejszego, nie wynaleziono jeszcze odpowiedniego leku. Obecnie stosowanie leczenie umożliwia jedynie łagodzenie przebiegu choroby oraz przedłużenie życia. Ze względu na postęp, jaki jest widoczny w dziedzinie genetyki, możemy mieć nadzieję na szybkie odkrycie skutecznej metody leczenia. Do głównych kierunków zaliczamy:

*transplantologia;

*diagnostykę genetyczną;

*podawanie UTP chorym;

*terapię genową - polega ona na wbudowaniu właściwego geny CFTR do wektora (plazmid);

Aktualnie koszt leczenia jednego dziecka, cierpiącego na mukowiscydozę, to około 4000 złotych miesięcznie. Chory wymaga stałej opieki, dlatego co najmniej jeden z rodziców musi porzucić pracę zawodową. Rozwój chorego dziecka może przebiegać prawidłowo, nie odbiegając od rozwoju jego rówieśników. Niemniej jednak, wymaga to dużej współpracy odpowiednio przygotowanego zespołu lekarzy, pielęgniarek, dietetyków i fizjoterapeutów, a także ogromnego wsparcia pedagogów, pomocy społecznej i socjalnej. Ponieważ chore dziecko spędza głównie czas w domu, wymaga to odpowiedniego przeszkolenia rodzimy, a szczególnie matki.

Mukowiscydoza jest genetyczna chorobą, spowodowaną punktową mutacją geny cftr. Gen ten koduje białko błonowe, które jest kanałem jonowym swoistym dla jonów chlorkowych. U dzieci chorujące na mukowiscydozę spotykane jest nadmierne wydzielanie śluzu. Śluz ten jest bardzo gęsty, tworzy czopy, które powodują zatkanie oskrzeli a także przewodów wyprowadzających gruczołów, najczęściej trzustki. Obecne metody leczenia tej choroby, niestety nie przynoszą dobrych wyników. Jednak szybko rozwijająca się inżynieria genetyczna, być może w przyszłości, umożliwi leczenie tego schorzenia, poprzez terapie genową. Terapia ta ma na celu wprowadzenie genu cftr, kodującego prawidłowe białko (kanał jonowy).

Mukowiscydoza jest chorobą najczęściej spotykaną wśród chorób genetycznych. Jej częstość występowania wynosi 1/2500 noworodków rasy białej oraz 1/25000 noworodków rasy czarnej. Dane te wskazują, iż jest to zdecydowanie choroba rasy białej.

Gen cftr jest zlokalizowany na ramieniu długim siódmej pary chromosomów.

Choroba ta (mukowiscydoza) jest dziedziczona autosomalnie recesywnie. Cecha dziedziczona autosomalnie oznacza, iż nie jest związana z płcią, a gen za nią odpowiadający nie jest zlokalizowany na chromosomach płci. Zaś cecha recesywna to taka, która jest widoczna jedynie u homozygot z dwoma wadliwymi chromosomami. W przypadku mukowiscydozy tylko homozygoty z dwoma wadliwymi chromosomami siódmej pary, mogą wykazywać objawy chorobowe. Natomiast u osobników heterozygotycznych, posiadających jeden wadliwy chromosom siódmej pary, mogą pojawić się niewielkie zmiany w transporcie jonowym, jednak nie ma to klinicznego odzwierciedlenia (brak ekspresji genu, brak objawów choroby).

Obecnie naukowcy rozróżniają ponad 600 modyfikacji genu warunkującego mukowiscydozę.

Mukowiscydoza to zbiór dolegliwości, które są wynikiem defektu genu warunkującego wydzielanie różnych płynów ustrojowych, jak na przykład: pot, żółć, ślina, śluz oskrzelowy, sok trzustkowy. Zaburzenia w ich ilości oraz konsystencji i składzie powodują stopniowe uszkadzanie niektórych narządów, przejawiające się licznymi objawami klinicznymi.

Głównym problemem niemowląt, cierpiących na mukowiscydozę, jest zapobieganie zakażeniom. Opisany problem jest wynikiem nieprawidłowego śluzu, który u dzieci zdrowych pełni funkcje ochronne. Śluz ten jest znakomitym podłożem do rozwoju bakterii, dlatego aby zapobiegać rozwijaniu się płucnych powikłań, dzieci muszą zażywać antybiotyki. Kolejnym problemem są zaburzenia wydzielnicze trzustki, bowiem śluz blokuje przewód wyprowadzający tego gruczołu. W jelitach brakuje enzymów trzustkowych, niezbędnych do trawienia białek, cukrów i tłuszczy. Do enzymów trzustkowych zaliczamy: lipaza trzustkową, trypsyna, chymotrypsynę, karboksypeptydazy, aminopeptydazy i inne. Konsekwencje zaburzeń trzustkowych przejawiają się stolcami tłuszczowymi oraz utrudnionym wchłanianiem, co wpływa na pogorszenie odżywiania. Bowiem spożyte pokarmy pokrywają jedynie 70 - 80 % zapotrzebowania, a oprócz tego u osób chorych zauważono jeszcze dodatkowy wzrost zapotrzebowania energetycznego o około 30 %. Zatem zwyczajna dieta nie jest w stanie zaspokoić ani energetycznych (ilościowych), ani jakościowych potrzeb organizmu. Dlatego stosuje się specjalne diety wysokokaloryczne i pełnowartościowe, o odpowiednio dobranych ilościach białka, niezbędnych nienasyconych kwasów tłuszczowych (NNKT), minerałów i witamin rozpuszczalnych w tłuszczach (takich jak A, D, E, K). u niemowląt gęsty śluz, może doprowadzić do smółkowej niedrożności jelita cienkiego. Brak smółki jest jednym z pierwszych objawów choroby. U dzieci starszych także występują przypadki niedrożności jelitowej, które wymagają chirurgicznej interwencji.

Mukowiscydoza może występować pod trzema postaciami, postaciami zależności od objawów. Wyróżniamy postać płucną, brzuszną i płucno - brzuszną. Ponad 50 % chorych cierpi na zburzenia układu oddechowego, zaś u około 90 % chorych występuje niewydolność trzustki. U około 10% zauważono cukrzycę.

Chorzy na mukowiscydozę wymagają suplementacji trzustkowych enzymów. Powinny być one dodawane do większych posiłków, a przede wszystkim do posiłków bogatych w tłuszcze. Dotyczy to również noworodków karmionych piersią (oczywiście w przypadku zaburzeń trzustki). Ostatnimi laty rokowania chorych na mukowiscydozę znacznie polepszyły się. Wielkim sukcesem jest średni czas życia chorego, który przekroczył 30 lat. Jednak nadal przedwczesna śmierć jest nieunikniona ze względu na nieodwracalne zmiany płucne i trzustkowe. Leczenie chorych na mukowiscydozę jest wyzwaniem nie tylko dla zespołów lekarskich, ale i dla rodziny. Bowiem ciężar opieki nad dzieckiem spada głównie na matkę.

Chore dziecko jest leczone nie tylko przez zespół lekarzy, dietetyków, pielęgniarek, fizykoterapeutów, ale przede wszystkim większość czasu spędza w domu. Dlatego to właśnie tam powinno być skierowane wsparcie ze strony psychologicznej i socjalnej. Dzieci chorujące na mukowiscydozę maja szansę na prawidłowo przebiegający rozwój, który nie różni się od rozwoju rówieśników, ale aby to osiągnąć wymagają specjalnych warunków.

Mukowiscydoza jest chorobą genetyczną. Choroba genetyczna to taka, z którą dziecko rodzi się a nie nabywa w późniejszym życiu. Chorobą tą nie można zarazić się od innego dziecka. Nie jest zależna od płci, chorują na nią zarówno dziewczęta, jaki chłopcy. Jej objawy przebiegają w różny sposób. Do dnia dzisiejszego, mukowiscydoza jest uważana za chorobę nieuleczalną.

Mukowiscydoza jest choroba wrodzoną. Dziecko z mukowiscydozą może urodzić się tylko w przypadku, gdy zarówno matka jak i ojciec są nosicielami wadliwego genu cftr. Objawy mukowiscydozy z reguły uwidaczniają się w zaburzeniu płuc, trzustki, wątroby i jelit. Choroba ta może przebiegać z różnym nasileniem u różnych osób. Niektórzy maja więcej problemów z zaburzeniami płucnymi, zaś inni z układem pokarmowym. Mukowiscydoza jest rozpoznawana na podstawie:

  • zmian u obrębie układu oddechowego, prowadzących do przewlekłych chorób płuc, zaburzenia te są stwierdzane badaniem fizykalnym i potwierdzane - radiologicznym;
  • niewydolności wydzielniczej trzustki przejawiającej się zaburzeniami trawienia i wchłaniania, głównie białka i tłuszczów;
  • tłuszczów wyniku przeprowadzonego testu potowego. Test potowy wskazuje na mukowiscydozę, gdy w pocie stężenie jonów sodowych i chlorkowych przekracza 60 m mol/litr;
  • badania genetycznego wykazującego mutację punktową genu cftr;
  • zebranego wywiadu rodzinnego, w szczególności gdy choroba wystąpiła u krewnych rodziny;

Mukowiscydoza jest stwierdzana, gdy co najmniej trzy z wymienionych wyżej składowych występują u pacjenta, przy czy podstawowym kryterium jest identyfikacja mutacji geny cftr na obydwu chromosomach siódmej pary. Duże znacznie ma także test potowy.

Chroniczne zakażenia dróg oddechowych oraz rozwijająca się obturacja oskrzeli, które prowadzą do przewlekłych chorób płuc a także objawy zaburzenia wydzielania trzustkowego to podstawowe objawy kliniczne mukowiscydozy. W takim przypadku postawienie rozpoznania nie jest trudne. Problem z diagnozą pojawia się u dzieci ze specyficznymi objawami, odmiennymi od typowych, a także granicznymi wartościami stężeń jonów chlorkowych w pocie. Postawienie diagnozy utrudnia złożoność i zmienność choroby oraz jej różne czasy nasilania. Głównym objawem zaburzeń ze strony układu oddechowego jest męczący chroniczny kaszel, nasilający się przede wszystkim po nocy, będący wynikiem zalegania gęstego śluzu w oskrzelach. Mukowiscydoza często, przyczynia się do chronicznego zapalenia zatok przynosowych (nosowych i szczękowych). Objawy kliniczne nogą występować w różnym nasileniu, od łagodnych do bardzo ciężkich. Czasami występuje jako sporadyczne infekcje dróg oddechowych czy drobne polipy śluzówki nosa. U ponad 80 % chorych na mukowiscydozę występuje niewydolność trzustki. Objawy tego zaburzenia to wzmożone łaknienie oraz wydalanie stolców tłuszczowych z resztkami niestrawionych pokarmów. Oprócz tego występuje obniżenie wskaźniku masy ciała (BMI Body Mass Index). Częstym objawem dotyczącym dzieci powyżej trzeciego roku życia, jest wypadanie odbytu (łac. anus). Pierwszym klinicznym objawem mukowiscydozy może być niedrożność smółkowa widoczna w badaniu radiologicznym jamy brzusznej jako rozdęcie pętli jelitowych. Oprócz tego mogą pojawić się inne powikłania, jak na przykład perforacje jelit i zapalenie otrzewnej. Niedrożność smókowa to tak zwany zespół DIOS (z angielskiego: distal intestinal obstruction syndrom), którego objawami są bóle brzucha, wyczuwalny miękki guz w okolicy prawego podbrzusza oraz zalegające masy kałowe widoczne na zdjęciu RTG. Podczas przebiegu choroby często spotykany jest refluks żołądkowo - przełykowy, występujący u około 25 % chorych na mukowiscydozę powyżej 10 roku życia. Oprócz tego objawami często towarzyszącymi podczas przebiegu choroby są zaburzenia wątrobowe, które mogą manifestować się przedłużoną żółtaczką noworodkową, marskością wątroby oraz kamicą żółciową obecną z reguły w drugiej połowie życia. Około 90 % chorych mężczyzn jest bezpłodna ze względu na zaporową azoospermię. W wyniku nadmiernej utraty elektrolitów z potem, może dochodzić do zapaści szczególnie u niemowląt w czasie wielkich upałów i w stanach gorączki.

Leczenie:

Leczenie mukowiscydozy jest to leczenie objawowe. Objawy ze strony układu oddechowego są zwalczane przez antybiotykoterapię i mukolityki. Duże znaczenia ma także fizykoterapia, inhalacje, terapia tlenowa, przeszczepy płuc (w razie ich całkowitej niewydolności). Często stosowane są inhalacje zawierające enzymatyczny preparat z DNA-azą, które powodują hydrolizę DNA, uwalnianego podczas reakcji zapalnej z granulocytów. Dzięki temu zostaje zmniejszona lepkość śluzu oskrzelowego. Leczenie choroby oskrzelowo - płucnej ma na celu zmniejszenie ilości i usunięcie gęstego śluzu z drzewa oskrzelowego, a także uniemożliwienie rozwijania stanów zapalnych. Oczyszczanie dróg oddechowych z gęstej wydzieliny odbywa się za pomocą podawanych leków, powodujących jej rozrzedzenie oraz właściwej fizjoterapii układu oddechowego. Leczenie objawów mukowiscydozy na poziomie układu pokarmowego polega głównie na suplementacji enzymów i stosowaniu właściwej diety - wysokoenergetycznej (która pokrywa 120 - 150 % dobowego zapotrzebowania kalorii) oraz bogatej w białka, NNKT, minerały, witaminy (szczególnie A, D, E, K).