"Dżuma" jest nie tylko kroniką, jak to nazywa jej narrator na wstępie. Opowieść o czasie wielkiej epidemii to rodzaj przypowieści, w której pod pojęciem tytułowej dżumy kryje się znaczne więcej znaczeń.

Część 1 od 16 kwietnia do połowy maja

Oran, francuska kolonia w Algierii, lata 40. XX wieku. Doktor Bernard Rieux znajduje kilka martwych szczurów, kilka dni potem zdarza się to dozorcy kamienicy. Rieux żegna żonę wyjeżdżającą do sanatorium. 

Kilka dni później martwych szczurów przybywa, ludzie traktują to jako problem aż do momentu, gdy szczury przestają się pojawiać a zaczyna się rozprzestrzeniać choroba. Objawia się ona bólami głowy, gorączką i obrzękami pachwin. Rieux i Grand ratują niedoszłego samobójcę, Cottarda. Pierwszą ofiarą tajemniczej choroby pada dozorca, który znalazł martwe szczury. 

Przybliżona zostaje osoba przybyłego do miasta Tarrou, który opisuje w swych kronikach osobliwości miasta, a przy okazji rozwój choroby. Liczba gorączkujących wzrasta i doktor Rieux wraz z Castelem stwierdzają, że przyczyną jest dżuma. Rieux poznaje bliżej odratowanego samobójcę, Cottarda. 

W kolejnych dniach podejmuje kroki, by w mieście zwołano komisję sanitarną i rozklejono ostrzeżenia. Ludzie umierają coraz liczniej, ale niechętnie wpuszczają do domów lekarza. Miasto zostaje zamknięte.

Część 2 - od połowy maja do sierpnia

W efekcie zamknięcia miasta, ludzie skazani zostają na rozłąkę z osobami bliskimi. Nie działa poczta, telefony w stopniu znikomym, komunikacja ograniczona do jednozdaniowych telegramów - żona doktora Castela, choć wydawało się obojgu, że są dość chłodnym małżeństwem, wraca dla męża do miasta. Załamany jest dziennikarz Rambert, który bawił tu tylko służbowo, a rozdzielony zostaje z kobietą, którą kocha. 

W związku z zamknięciem miasta zaczynają się problemy z zaopatrzeniem. Liczba ofiar wzrasta do 500 osób tygodniowo. Rieux tęskniący za żoną, z którą nie ma kontaktu, poznaje historię nieszczęśliwego małżeństwa Granda. Rambert zwraca się do doktora o pomoc w zorganizowaniu ucieczki z miasta. Rieux odmawia, co złości dziennikarza. W efekcie przepracowania i coraz większych trudności w walce z chorobą, doktor popada w "trudną obojętność". 

Ksiądz Paneloux wykorzystując wzrost pobożności wśród mieszkańców, wygłasza kazanie, w którym nazywa dżumę karą za grzechy. Grand opowiada doktorowi o tworzonej przez siebie książce. Znów wzrasta liczba ofiar (700 tygodniowo). Coraz bardziej desperacko ludzie próbują ucieczek z miasta, wybijane są psy oraz koty. Problemy z żywnością narastają, a ludzie odwracają się od religii ku namiętnościom. Tarrou zbliża się z Rieux. 

Dżuma przybiera nową postać - płucną. Tarrou zostaje organizatorem ochotniczych oddziałów sanitarnych. Rozmowa między Rieux i Tarrou na temat Boga, który nie jest potrzebny do tego, by walczyć z dżumą - doktor w niego nie wierzy. Doktor Castel pracuje nad nową surowicą, która ma być skuteczniejsza. Grand przejmuje funkcję sekretarza formacji sanitarnych. I on zbliża się z Rieux oraz Tarrou. 

Tymczasem Rambert, dzięki pośrednictwu Cottarda, który ma powiązania w świecie przestępczym, jest bliski ucieczki z miasta. Rieux nie potępia Ramberta, a nawet życzy mu powodzenia. Tarrou namawia ojca Paneloux, by zaczął pracować w oddziałach sanitarnych w mieście. Ucieczka Lamberta odwleka się, tymczasem nieoczekiwanie zdrowieje pacjent. 

Cottard twierdzi, że pokonanie dżumy jest niemożliwe i jemu z nią dobrze. Tarrou mówi mu, że ma świadomość, jaka była motywacja próby samobójczej Cottarda (wiązała się ona z jakimś przestępstwem, które ten miał na sumieniu). Rambert wstępuje do oddziałów sanitarnych po wiadomości o tym, że Rieux również jest rozłączony z ukochaną kobietą, ale zaznacza, że nie powstrzyma go to przed ucieczką z miasta.

Część 3 od połowy sierpnia do września

Sierpniowe upały, podczas których ludzie kryją się w domach. Dzielnice bardziej doświadczone przez dżumę są izolowane, wzrasta liczba pożarów w mieście. Atakowane są bramy miasta, rabowane domy, a pogrzeby coraz bardziej pozbawiane wszelkich ceremoniałów. 

Przejściowo nawet brakuje ludzi do grzebania zwłok, ale na ogół nie, ponieważ w mieście panuje okropne bezrobocie. Z czasem zmarli paleni są w piecu krematoryjnym. Ludzie zaczynają zapominać twarze swoich bliskich i coraz bardziej przystosowują się do panujących warunków. Odchodzą uczucia wyższe.

Cześć 4 - od września do grudnia

Rieux dowiaduje się z telegramu lekarza o złym stanie swej żony. Tarrou przeprowadza się do niego. Doktor doznaje zobojętnienia na chorobę, co wynika z przemęczenia i ludzkiego braku wdzięczności wobec jego starań. Cottard pozostaje odporny na dżumę, a jako ulubione towarzystwo wybiera sobie Tarrou, któremu zwierza się, że dżuma zbliżyła go z ludźmi. Wcześniej tylko on czuł nieufność, teraz towarzyszy ona wszystkim ludziom. 

Razem z Tarrou wybierają się na przedstawienie "Orfeusz i Eurydyka", które przerywa zasłabnięcie aktora. Rambert znów odzyskuje nadzieję na ucieczkę. Rieux ostrzega go, że wzbudził podejrzenia sędziego Othona. Synek tego ostatniego jest pierwszą osobą, na której testowane jest nowe serum wyprodukowane przez Castela. Chłopczyk umiera, ale dłużej walczy o życie. Pod wpływem tej śmierci zachodzi zmiana w ojcu Paneloux, który wygłasza kazanie raz jeszcze. 

Tym razem jednak odchodzi od koncepcji dżumy jako kary, na rzecz ukazania jej jako czasu wielkiej próby człowieczeństwa oraz zachęca do walki z chorobą. Po zmianie postawy wobec choroby i wobec ludzi, umiera nie wezwawszy lekarza. We Wszystkich Świętych nikt nie chce myśleć o zmarłych, tymczasem liczba chorych maleje, za co zasługę przypisuje się serum doktora Castela. Szerzy się jednak dżuma płucna. 

Rozwarstwienie społeczne pogłębia się. Tarrou opowiada Rieux swoją historię: jego szczęśliwe dzieciństwo i młodość zostały przerwane uświadomieniem, że ojciec para się zajęciem w ramach którego skazuje ludzi na śmierć. Tarrou stracił szacunek wobec ojca i uciekł z domu. Resztę życia poświęcił na angażowanie się w obronie życia ludzkiego. 

"Każdy człowiek ma w sobie dżumę i trzeba być bardzo ostrożnym, żeby nikogo nie zarazić" - brzmi motto Tarrou. Zgodnie z nim stara się być "świętym bez Boga", podobnie jak Rieux. Wraz z ostrą grudniową zimą, wygasać zaczyna dżuma. Sędzia Othon postanawia pozostać dłużej w obozie kwarantanny, by czuć się bliższym zmarłego synka. Rambert przemyca list do swojej ukochanej. W obchodzone ze smutkiem przez całe miasto Boże Narodzenie, na dżumę płucną zapada Grand. 

Pod wpływem choroby prosi Rieux, by spalił rękopis jego niedokończonej książki. Serum Castela leczy Granda, w mieście pojawiają się znów zdrowe szczury. Choroba się cofa.

Część V - od stycznia nowego roku do momentu ustąpienia dżumy

25 stycznia władze ogłaszają, że jeżeli nie nastąpi powrót choroby, w ciągu dwóch tygodni zostaną otwarte bramy miasta, co przyjmowane jest początkowo z ostrożnością, później z nadzieją. Jedynie Cottard na wieść o tym zaszywa się w swym mieszkaniu załamany. Zdarzają się jeszcze pojedyncze przypadki zachorowań, jak sędziego Othona, który umiera w obozie kwarantanny. W związku z tym niektórzy próbują jeszcze ucieczek.

Na ulicy pojawia się pierwszy kot. Na dżumę zapada Tarrou i po szybkim przebiegu choroby umiera. Doktor Rieux bardzo to przeżywa, a dwa dni później otrzymuje też wieść o śmierci żony, co napełnia doktora poczuciem przegranej z dżumą. Bramy miasta zostają otwarte i Rambert wyczekuje na dworcu spotkania z ukochaną kobietą. 

Rieux, który okazuje się być narratorem całości dzieła, chcąc odwiedzić Granda, nie może się dostać do jego domu, gdyż obstawiła go policja. Jakiś człowiek strzela z okna do przechodniów. Okazuje się, że to Cottard oszalał z powodu lęku przed karą, który czuł przed epidemią dżumy. Finałem dzieła jest stwierdzenie, że "w ludziach więcej rzeczy zasługuje na podziw niż na pogardę". Jednak wskazana jest ostrożność, gdyż "bakcyl dżumy nigdy nie umiera i nie znika".