Akcja powieści rozgrywa się w latach 40. XX wieku (rozpoczyna się wiosną, a kończy w pierwszej połowie lutego), dokładnej daty nie można jednak określić. Narrator na początku utworu zaznacza, iż przedstawione przez niego wydarzenia działy się w 194.. roku. Lata 40. XX wieku to czas metaforyczny, okres II wojny światowej. 

Powieść jest jej metaforą. Obok czasu realistycznego pojawia się czas historyczny, biblijny oraz apokaliptyczny (kazania jezuity). Akcja dzieje się w Oranie (francuskie miasto położone na wybrzeżu Morza Śródziemnego).

Rozdział I

Jest rok 194.., Oran. Miejscowość ta jest smutna i ponura, "jest zwykłym miastem i niczym więcej jak prefekturą francuską na wybrzeżu algierskim".Doktor Rieux dostrzega na schodach martwego szczura. Wkrótce potem zauważa, iż jest ich coraz więcej. Bohater odwozi żonę na dworzec kolejowy, wyjeżdża ona na kurację do sanatorium, gdyż jest ciężko chora. 

Po południu w gabinecie doktora pojawia się dziennikarz Raymond Rambert, który chce uzyskać informacje na temat warunków sanitarnych życia Arabów. Rieux odmawia pomocy, gdyż młody dziennikarz nie mógłby napisać całej, szokującej prawdy na ten temat. Plaga rozprzestrzenia się. Miasto jest pełne umierających gryzoni, które są zbierane i palone. Ojciec Paneleux w rozmowie z doktorem stwierdza, że to musi być epidemia. Niedługo potem Rieux zostaje wezwany przez urzędnika merostwa, Josepha Granda. 

Okazuje się, iż sprawa dotyczy niedoszłego samobójcy, Cottarda, którego ów urzędnik uratował, w porę uwolnił go z pętli. Na tajemniczą chorobę zapada dozorca, Michael. Ma gorączkę, guzy, czarne plamy na ciele. Rieux zaleca izolację chorego, lecz ten umiera w drodze do szpitala. Narrator w tym miejscu wiele uwagi poświęca Jeanowi Tarrou, który do Oranu przybył parę tygodni przed epidemią. 

Człowiek ten prowadzi dziennik, jego zapiski dokumentują przebieg dżumy. W tym czasie pojawiają się nowe przypadki śmiertelnej gorączki, w ciągu kilku dni - dwadzieścia. Rieux prosi doktora Richarda, kolegę, by izolowano chorych, nie spotyka się jednak ze zrozumieniem. Mieszkańcy Oranu chorują coraz częściej, umierają "w straszliwym smrodzie". Prasa milczy. Lekarze nie przejmują się do momentu, kiedy ktoś postanawia policzyć śmiertelnie chorych. Okazuje się wówczas, że można mówić już o epidemii. 

Doktor Rieux snuje rozważania na temat Granda, który, jako jeden z nielicznych w mieście, nie wstydzi się okazywać uczuć. Mężczyzna ten twierdzi też, iż ciągle brakuje mu słów, którymi mógłby wyrazić to, co czuje. Po naleganiach doktora Rieux zostaje zwołana komisja sanitarna. Lekarze boją się przyznać do tego, iż wybuchła dżuma

Zostają podjęte jednak pierwsze działania: odszczurzanie, kontrolowanie zaopatrzenia w wodę oraz odizolowanie chorych. Rieux spotyka Granda przy swoim gabinecie. Mężczyzna twierdzi, iż Cottard dziwnie się zachowuje. Stał się uprzejmy, usiłuje zjednać sobie więcej ludzi, zmienił też poglądy polityczne (kiedyś był liberałem, teraz czyta prawicowy orański dziennik). Grand uważa, że ma on coś na sumieniu i dlatego zachowuje się w ten sposób. Doktor Rieux zaczyna bać się dżumy. 

Pojawiają się dalsze zachorowania, w szpitalu brakuje łóżek, a w ciągu dnia umiera około czterdzieści osób. Przepisy sanitarne zostają zaostrzone. Brakuje też serum. Mieszkańcy starają się żyć normalnie. Chodzą do kina, do kawiarni. Liczba zgonów powiększa się z dnia na dzień. Miasto zostaje zamknięte.

Rozdział II

 Miasto jest odizolowane. Mieszkańcy tęsknią za najbliższymi, którzy wyjechali z Oranu i nie mogą wrócić. Wysyłanie listów jest zabronione w obawie o przeniesienie zarazków. Ludzie zmieniają się. Czują strach i niepokój. Narrator pisze: "pierwszą rzeczą, jaką dżuma przyniosła naszym współobywatelom, było wygnanie". 

Dodaje: "i jeśli nawet niektórzy z nas doznawali pokusy, by żyć przyszłością, wyrzekali się tego tak szybko, jak tylko to było możliwe, czując rany, jakimi wyobraźnia każe w końcu tych, co jej ufają" (narrator identyfikuje się z mieszkańcami, gdyż sam jest jednym z nich). Informacja o 302 zmarłych niepokoi ludzi jeszcze bardziej. Raymond Rambert odwiedza doktora. Dziennikarz chce wyjechać, gdyż w Paryżu czeka na niego kobieta. Rieux nie może mu jednak pomóc: "moje funkcje zabraniają mi pewnych rzeczy". 

Doktor czuje rosnącą potęgę dżumy, zaczyna rozumieć, że sam się zmienia, ogarnia go coraz większa obojętność. Ojciec Paneloux głosi kazanie, które na długo zapada w pamięci mieszkańców. Twierdzi on, iż epidemia jest karą za ich grzechy, ale zarazem szansą zbliżenia się przez cierpienie do Boga. Grand zwierza się doktorowi, że pisze powieść. Czyta pierwsze zdanie i twierdzi, iż kiedy doprowadzi je do perfekcji, to cała reszta okaże się łatwiejsza. Po wyjściu od Granda doktor słucha odgłosów dżumy. Słychać kroki ludzi zmierzających do bram miasta, usiłują oni zmylić strażników i wydostać się z zamkniętego Oranu. 

Lato, upały. Władze obawiają się buntu, po mieście krążą patrole. Tarrou opisuje kolejne dni. Pisze o ludziach i ich zachowaniach. Wspomina pana Othona, który w czasie epidemii nie zmienił się, ubrał dzieci na czarno na znak żałoby po zmarłej teściowej. Bohater odwiedza doktora, organizuje też służbę sanitarną, gdyż "trzeba walczyć przeciw światu takiemu, jaki jest". 

Raymond Rambert szuka możliwości nielegalnego wydostania się z miasta. Nie chce ginąć bezsensownie. Mówi doktorowi, iż nie boi się dżumy, ale myśli cały czas o utracie ukochanej. Pojawia się Tarrou, który informuje o przyłączeniu się jezuity do jego organizacji. Wiadomość ta cieszy Rieux. Uważa on również, iż jedynym sposobem walki z epidemią jest uczciwość. Twierdzi: "w moim przypadku polega na wykonywaniu zawodu". Do doktora dzwoni dziennikarz, zapewnia, że będzie pomagał mu do czasu, aż nie znajdzie sposobu na wydostanie się z miasta.

Rozdział III

Dżuma osiąga szczytowy punkt. Wszyscy odczuwają strach, bunt, niepokój. Narrator opisuje tu sposób zachowania bohaterów, ich cierpienie. Zaraza dotyka szczególnie tych, którzy żyją w zwartych społecznościach, choćby w więzieniu. Dżuma zrównuje tam wszystkich: przełożonych i poddanych. Władze odznaczają zmarłych strażników medalami wojskowymi, wśród żołnierzy wywołuje to oburzenie. Przyznawane zostają więc specjalne ordery ze epidemię. 

Zaczynają się rozruchy. Ludzie okradają podpalone domy. Dwaj złodzieje zostają zastrzeleni, nie robi to jednak na mieszkańcach wrażenia. Narrator opisuje pogrzeby zarażonych. Chorzy umierają w samotności. Na cmentarzu brakuje miejsca. Ciała chowane są w wielkich dołach, więc bliscy nie mogą już brać udziału w ceremonii pogrzebu. 

Postęp epidemii przynosi za sobą duże bezrobocie. Zmarłych jest coraz więcej, trzeba więc znaleźć nowe miejsce dla ciał. Pojawia się wreszcie polecenie palenia zwłok. Dżuma pozbawia mieszkańców głębszych uczuć, powoli tracą oni nadzieję. Są przygnębieni. Doktor Rieux stwierdza, iż "przyzwyczajenie do rozpaczy jest gorsze niż sama rozpacz".

Rozdział IV

Jest jesień. Mieszkańcy są zmęczeni epidemią, stają się coraz bardziej obojętni. Tarrou mieszka u Rieux. Doktor Castel otrzymuje serum z orańskiego bakcyla. Patrząc na niego, Bernard dochodzi do wniosku, iż nie panuje nad własną wrażliwością. Widzi śmierć ludzi, którzy pragną żyć. Cottard jest jedynym zadowolonym mieszkańcem Oranu. Tarrou twierdzi, iż cieszy się on z przebiegu epidemii, myśli, że zaraza go nie dosięgnie. Cottard uważa, że ludzie nie rozumieją istoty dżumy, nie potrafią się z nią pogodzić.

Niedługo potem zaprasza on Tarrou do opery na "Orfeusza i Euredykę". W trakcie trzeciego aktu aktor grający Orfeusza pada na podłogę. Ludzie wybiegają z opery, pozostają tylko Cottard i Tarrou, którzy przyglądają się scenie dotkniętej przez dżumę. Rambert pracuje w brygadach sanitarnych. Rezygnuje z ucieczki z miasta: "kiedy zobaczyłem to, co zobaczyłem, wiem, że jestem stąd, czy chcę tego, czy nie chcę. Ta sprawa dotyczy nas wszystkich". Sędzia Othon zauważa objawy choroby u swojego synka, Filipa. 

Dziecko jest w stanie krytycznym. Rieux postanawia wypróbować serum Castela. Chłopiec umiera powoli i w ogromnych cierpieniach. Doktor jest zrozpaczony. Rozmawia z jezuitą. Ten próbuje go przekonać, że powinien uwierzyć w Boga, że obydwaj działają w jego imieniu. Paneloux przygotowuje kazanie pt. "Czy kapłan może radzić się lekarza", zaprasza na niedzielną mszę doktora. Jezuita przekonuje zebranych w kościele, że w cierpieniu powinni szukać miłosierdzia. Dochodzi do wniosku, że dżuma jest sprawą całego społeczeństwa. 

Uważa, iż religia codzienna nie jest tą samą, co religia w czasie epidemii. Bóg wystawia człowieka na próbę. Twierdzi, iż trzeba doznać wszystkiego, nawet okrutnej śmierci niewinnej, bezbronnej osoby. Opowiada między innymi o zakonniku z Marsylii, który został z zadżumionymi braćmi, nie opuścił ich. Paneloux uważa: "Trzeba tylko iść naprzód w ciemnościach, trochę na oślep i próbować czynić dobrze. Jeśli zaś idzie o resztę, trwać i zdać się na Boga, nawet wówczas, gdy jest to śmierć dzieci, i nie szukać pomocy dla siebie." 

Jezuita mówi, iż śmierci dziecka nie można zrozumieć, ale można w imię miłości do Boga pogodzić się z nią i być gotowym złożyć ofiarę z własnego ciała. Niedługo potem Paneloux umiera na nieznaną dotąd odmianę dżumy. Liczba zmarłych nie ulega drastycznemu powiększeniu. Doktor Richard cieszy się, iż jest to dobry znak, nadzieja na koniec epidemii. Wkrótce potem sam umiera na dżumę. 

Tarrou wraz z Rambertem udają się do obozu odosobnienia na stadionie miejskim. Miejsce to otoczone jest wysokimi murami. W czerwonych namiotach śpią odbywający kwarantannę. Panuje cisza. Ludzie są wobec siebie nieufni, wśród nich przebywa Othon. Pyta mężczyzn, czy jego synek bardzo cierpiał, a ci zapewniają, iż jego śmierć była spokojna. Tarrou opowiada o swojej przeszłości. Wspomina ojca, który był zastępcą prokuratora. Pewnego dnia zabrał syna, aby posłuchał jego przemowy w sądzie. 

Tarrou przyjrzał się wówczas skazanemu, w którym zobaczył zwykłego człowieka, bardzo przerażonego. Prokurator wygłosił mowę i zażądał, aby winnemu ścięto głowę. Tak też się stało. Od tego momentu Tarrou zmienił stosunek do swego ojca, a wkrótce potem uciekł z domu. Odwiedził matkę jakiś czas później, a po śmierci ojca zabrał ją do siebie. Wkrótce ona także zmarła. Tarrou poznał biedę. Pragnął zniesienia kary śmierci. Był świadkiem egzekucji mężczyzny. 

Uświadomił sobie, że przez cały ten czas zgadzał się na śmierć wielu ludzi, że jest zadżumiony. Bohater twierdzi, iż ów epidemia uczy go tego, że należy z nią walczyć, nie poddawać się. Uważa też, iż każdy człowiek nosi w sobie dżumę. Jest nią zło. Epidemia nie ustępuje. Ludzie zapadają zwłaszcza na dżumę płucną. Życie w Oranie toczy się swoim rytmem. 

Rambert wyjawia doktorowi, że dzięki pomocy strażników może wysyłać listy do ukochanej. Rieux za jego namową pisze do żony, lecz nie otrzymuje odpowiedzi. Cottard jest jedynym zadowolonym mieszkańcem, wzbogaca się nielegalnie. Doktor odnajduje Granda, który nie przyszedł do pracy. 

Mężczyzna stoi przy sklepie z zabawkami. Ze łzami w oczach wyjaśnia, iż chciałby mieć czas na napisanie listu do Jeanne. Nagle upada na chodnik. Okazuje się, że ma dżumę płucną. Rieux wstrzykuje mu serum, a następnego dnia dostrzega poprawę jego zdrowia. Gorączka spada, a choroba ustępuje. Niedługo potem pojawia się więcej przypadków wyzdrowienia. Do miasta wracają szczury. Dżuma zaczyna się cofać.

Rozdział V

Choroba cofa się. Społeczeństwo ogarnia coraz większy optymizm. W tym czasie umiera między innymi sędzia Othon. Dwudziestego piątego stycznia prefektura informuje, że epidemia skończyła się. Mieszkańcy wychodzą na ulice, cieszą się. Cottardem interesuje się policja. Ten boi się aresztowania. Tarrou umiera. 

Następnego dnia Rieux dowiaduje się o śmierci swojej żony. Jest luty. Bramy miasta zostają otwarte. Panuje euforia. Mieszkańcy czekają na powrót swoich bliskich. Rambert wita się z ukochaną, jest szczęśliwy. Narrator ujawnia się. Informuje, iż jego kronika dobiega końca. Wyjawia swoją tożsamość. To doktor Rieux. 

Opowieść kończy na postaci Cottarda. Pisze o nim w swych notatkach: "Jedną tylko prawdziwą zbrodnię popełnił: zgodził się w swym sercu na to, co zabija dzieci i dorosłych". Słychać strzały. Grand dostrzega, iż padają one z okna Cottarda, stwierdza też, że ów mężczyzna oszalał. Policjanci go aresztują. Doktor Rieux snuje refleksje. Zdaje sobie sprawę, że: "bakcyl dżumy nigdy nie umiera i nie znika, że może przez dziesiątki lat pozostać uśpiony (...), i że nadejdzie być może dzień, kiedy na nieszczęście ludzi i dla ich nauki dżuma obudzi swe szczury i pośle je, by umierały w szczęśliwym mieście."