Mikroskop optyczny wykorzystuje zjawisko ugięcia promieni świetlnych na granicy dwóch ośrodków, powietrza lub cieczy i kryształu. Obraz zgodnie z teorią mikroskopu Abbego powstaje wskutek interferencji zjawisk dyfrakcyjnych, co nakłada ograniczenie dla zdolności rozdzielczej. Przez zdolność rozdzielczą rozumiemy najmniejszą odległość dwóch leżących obok siebie punktów, przy której są one widoczne jako dwa oddzielne a nie jak jeden punkt. Zdolność rozdzielczą można zwiększyć przez zastosowanie innych długości fal (poza zakresem światła widzialnego), np mikroskop fluorescencyjny, albo przez zastosowanie wiązki elektronów zamiast wiązki fotonów. Takie mikroskopy wymagają wysokoenergetycznego generatora wiązki przyspieszonych elektronów w miejsce źródła światła, tzw. działa elektronowego, i zwane są mikroskopami elektronowymi. Elektrony rozpędzają się w warunkach próżni. Wynalezienie mikroskopu elektronowego poprzedziło odkrycie falowego ruchu cząstek elementarnych przez Broglie, czyli dualistycznej, falowo - korpuskularnej natury promieniowania. W mikroskopie optycznym fala światła przechodzi przez preparat i albo załamuje się na jego strukturze pod różnymi kątami (mikroskop kontrastowo-fazowy) albo barwi się odmiennie dla różnych struktur, gdy preparat jest potraktowany barwnikami. W mikroskopie elektronowym transmisyjnym (TEM) fala elektronów przechodzi przez preparat, załamując się na strukturach o różnej gęstości pod różnym kątem. Miejsce soczewek optycznych zajmują pierścienie elektromagnetyczne, które uginają wiązkę i ogniskują ją na ekranie. Powiększenie uzyskiwane w mikroskopach transmisyjnych sięga 250 000 razy i pozwala na oglądanie struktur subkomórkowych. Powiększenie sięgające nawet 5 000 000 razy uzyskuje się w mikroskopach mikroskop jonowych, gdzie preparat jest prześwietlany wiązką zjonizowanych cząstek, na przykład protonów (mikroskop protonowy). W mikroskopach RTG na preparat pada zogniskowana wiązka niskoenergetycznych promieni Roentgena.
Nieco inną zasadę stosuje się w mikroskopach elektronowych typu skaningowego (od ang. scan, skanować). Próbka biologiczna jest pokrywana rozpylonym złotem lub platyną w warunkach próżni w polu magnetycznym. Preparat musi być wcześniej dokładnie odwodniony. W mikroskopie skaningowym emisyjnym wiązka elektronów odbija się od nierówności preparatu pokrytych pyłem (przypomina to "mikrokrajobraz") i trafia na ekran. Preparat jest widoczny bardzo plastycznie. W tak zwanym mikroskopie skaningowym tunelowym rejestrowane jest natężenie prądu płynącego między próbką a przesuwaną nad nią sondą. Mikroskop skaningowy polowy na podobnej zasadzie rejestruje zmiany natężenia pola elektrycznego. Mikroskopy tego typu pozwalają na rozdzielczość, przy której można obserwować poszczególne atomy.
Za rozwój technologii mikroskopowania w 1986 przyznano Nagrody Nobla (E. Ruska, H. Rohrer, G. Binnig). Za mikroskop nie optyczny można w zasadzie uznać każdy akcelerator, w którym elektrony są rozpędzane w warunkach próżni i ujawnia się ich struktura kwantowa (rodzaje cząstek elementarnych).
