hetman polny i hetman wielki koronny oraz kanclerz koronny. Urodził się na Rusi Czerwonej, gdzie jego ojciec (również żołnierz) pełnił urzędy kasztelana halickiego i wojewody ruskiego. Otrzymał humanistyczne wykształcenie (zgodnie z duchem epoki): ukończył lwowską szkołę katedralną, a w wieku 15 lat został wysłany na wychowanie do Jana Zamojskiego. Z czasem stał się jego najbliższym współpracownikiem.
Po raz pierwszy stanął do walki w 1577 r., gdy król Stefan Batory tłumił bunt gdańszczan. Dwa lata później wziął udział w wyprawie przeciw Moskwie i wsławił się w czasie oblężenia Pskowa. Brał też udział po stronie króla Zygmunta III Wazy i Jana Zamojskiego w bitwie pod Byczyną (24 I 1588 r.), gdzie zdobył chorągiew cesarską i został ranny w udo. W tym samym roku został mianowany hetmanem polnym koronnym oraz starostą hrubieszowskim, a dwa lata później - kasztelanem kijowskim. W 1589 r. ożenił się z Reginą Herburtówną, z którą miał m.in. córkę Zofię - babkę późniejszego króla Jana Sobieskiego. W 1595 r. brał udział w wyprawie do Mołdawii, a w następnym tłumił powstanie kozackie (pod wodzą Nalewajki). W 1600 r. uczestniczył w wyprawie na Wołoszczyznę, a następnie walczył ze Szwedami w Inflantach.
Mimo iż nie do końca zgadzał się z polityką króla Zygmunta III Wazy, to w czasie rokoszu Zebrzydowskiego stanął po stronie króla i walczył przeciw rokoszanom pod Guzowem (5 VII 1607 r.).
Choć był przeciwnikiem rozpoczynania wojny z Moskwą w 1609 r., to jednak stanął na czele wojsk królewskich i wyruszył pod Smoleńsk. 4 VII 1610 r. Żółkiewski dysponujący ok. 8-tys. armią uderzył na połączone siły moskiewsko-szwedzkie (ok. 36 tys.) i rozbił je pod Kłuszynem, a następnie ruszył na Moskwę, gdzie doprowadził do elekcji królewicza Władysława na tron carski (nie spodobało się to królowi Zygmuntowi III, który chciał tego tronu dla siebie). W 1613 r. Żółkiewski został hetmanem wielkim koronnym, a następnie kanclerzem wielkim koronnym.
Od 1618 r. zajmował się głównie ochroną kresów południowo-wschodnich przed ciągłymi najazdami tatarskimi. Aby zademonstrować Turcji siłę polskiego oręża i zniechęcić sułtana do ataku na Rzeczpospolitą, podjął Żółkiewski w sierpniu 1620 r. wyprawę do Mołdawii (7 tys. wojska). Tutaj w obozie warownym pod Cecorą dołączyły do hetmana jeszcze 3-tys. oddziały. 19 IX 1620 r. Iskander pasza dotarł pod obóz Polaków. Żółkiewski rozpoczął walkę, ale musiał się wycofać z powodu zbyt dużych strat (zdradzili też Mołdawianie). Wśród dowództwa (Żółkiewski, Koniecpolski, Korecki) doszło do sporu, gdyż Żółkiewski chciał wydać kolejną bitwę, a Korecki - wycofać się. Dodatkowo doszło jeszcze do złamania dyscypliny w szeregach polskich. Ostatecznie 29 IX zadecydowano o odwrocie, ale wojska polskie były cały czas atakowane przez Tatarów i Turków. Do kolejnego kryzysu doszło 6 X, kiedy to rozeszły się pogłoski o ucieczce starszyzny i rozzłoszczone wojsko zaczęło walczyć między sobą o łupy (Polacy i Kozacy). Wtedy zaatakowali Tatarzy, wybuchła panika, większość rzuciła się do ucieczki. Żółkiewski usiłował walczyć, ale został zabity przez Tatarów, a jego głowę wysłano do Stambułu. Korecki, Koniecpolski i Potocki dostali się do niewoli.
Rodzina hetmana wykupiła jego głowę, a na jego nagrobku w Żółkwi znalazły się łacińskie słowa "O jak słodko i pięknie jest umrzeć za ojczyznę".