pochodził prawdopodobnie z Genui, był synem tkacza i początkowo też zajmował się tkactwem, ale z czasem został kupcem i dzięki temu dużo podróżował. Kiedy w czasie podróży handlowej do Anglii jego statek został zaatakowany przez piratów, cudem uratowany Kolumb dostał się do Portugalii. Poślubił tam córkę włoskiego żeglarza, a studiując mapy teścia zaczął interesować się odkryciem krótszej drogi do Indii i sądził, że można ją znaleźć płynąc na zachód od Europy. Wnioski te poparł jego brat oraz najprawdopodobniej toskański geograf Paolo Toscanelli. Kiedy król Portugalii Jan II nie zgodził się sfinansować proponowanej przez Kolumba wyprawy, ten przeniósł się do Kastylii (1485 r.) i zaproponował swe usługi hiszpańskiej parze królewskiej (Ferdynand i Izabela).

Po zwycięstwie nad ostatnią twierdzą muzułmańską w Hiszpanii (Grenadą) dwór królewski zgodził się sfinansować wyprawę. Kolumb został mianowany dożywotnim gubernatorem i wicekrólem ziem, które odkryje, miał też czerpać zyski od ewentualnych dochodów z tych ziem. Ponosił jednak 1/8 kosztów wyprawy. 3 VIII 1492 r. z Palos de la Frontera wyruszyła wyprawa dowodzona przez Kolumba złożona z trzech okrętów (Pinta, NiĽa, Santa Maria) i 90 osób załogi. Popłynęli w kierunku zachodnim w stronę Wysp Kanaryjskich, a następnie skierowali się bardziej na południe. 12 X 1492 r. dotarli do wyspy Guanahami w archipelagu Bahama, którą Kolumb nazwał San Salvador. Tutaj zetknęli się pierwszy raz z mieszkańcami wysp - Karaibami, których Hiszpanie nazywali Indianami (byli przekonani, że dotarli do Indii). Następnie wyprawa dopłynęła do Kuby (którą Kolumb wziął za Japonię) i Haiti (nazywanej Hispaniolą). 15 III 1493 r. odkrywcy wrócili do Hiszpanii, nie wiedząc, że odkryli nowy ląd.

25 IX 1493 r. Kolumb zorganizował znacznie większą wyprawę, w której uczestniczyło 1500 ludzi i 17 statków. Kolumb odkrył wtedy Dominikanę, Gwadelupę, Puerto Rico, Jamajkę, Antiquę, Wyspy Dziewicze i zbadał południowe wybrzeża Kuby. W czerwcu 1496 r. odkrywcy wrócili do Hiszpanii.

Od 30 V 1498 r. do 20 XI 1500 r. odbył Kolumb trzecią podróż wraz z 300-osobową załogą. Odkrył wtedy Trynidad i Tobago oraz Grenadę, docierając do stałego lądu Ameryki Południowej. Kiedy próbował bronić tubylców przed prześladowaniami ze strony Hiszpanów, został aresztowany wraz z dwoma braćmi i odesłany jako więzień do Hiszpanii. Jednakże król Ferdynand uwolnił go.

11 V 1502 r. rozpoczął czwartą już podróż. Dotarł wtedy do wybrzeży Hondurasu w Ameryce Środkowej i po dwóch latach wrócił do Hiszpanii. Zmarł w Valladolid opuszczony, nie wiedząc, że odkrył nowy kontynent. Później okazało się, że popełnił błąd w obliczeniach zakładając, że odległość z Europy do Japonii przez Atlantyk wynosi 2400 mil morskich, a w rzeczywistości jest to 10 600 mil.